树突状细胞与免疫耐受Word文件下载.docx

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　　初期的研究表明DC是骨髓来源［5］。

其发育中的DC前体自骨髓向血中迁移［6］。

DC可分为髓样DC和淋巴样DC。

淋巴样DC主要散布于淋巴结、脾脏、黏膜相关组织中的淋巴滤泡生发中心，主要与B淋巴细胞功能有关；

髓样细胞主要散布于T细胞富含区，与TC细胞功能有关。

按其散布部位可分为：

（1）Langhams细胞，主要散布在皮肤黏膜。

（2）间质性DC，主要散布于心、肺、肝、肾、甲状腺、胃肠道、膀胱等处。

（3）树突状DC，主要散布于脾脏、淋巴结和胸腺等淋巴器官的T细胞富含区。

（4）外周血DC和淋巴DC，主要散布于外周血和输入淋巴管。

以前人们将这4种DC视为独立的细胞群体，最近几年研究发现它们不过是一类细胞处于不同分化经受阶段或不同部位算了［7］。

DC还可以按其表达的细胞表面标志物细分为不同的种群。

在鼠淋巴组织中DC的最明显标志为CD11c［8］。

但是由于它们所散布的脏器或所处的发育阶段不同，它们能够表达淋巴样标志CD4和CD8α，或髓源性标志CD11b和F4/80，或在DC群表达相对较少的DEC205和33D1［6，8，9］。

位于脾脏髓质边沿带的DC表型为CD4+/-CD8α-CD11b+F4/80+DEC205-/low33D1+，而位于T细胞丰硕的脾脏皮质旁区的DC表型往往为CD4-CD8α+CD11b-F4/80-DEC205+33D1-［6，9～11］。

CD4-CD8α+CD11b-DEC205+的DC亚群在鼠胸腺细胞中占明显优势，而且在淋巴结中也有散布［9］。

另外淋巴结中还有CD4-CD8α-CD11b+DEC205low亚群和CD4-CD8αlowCD11b+DEC205+亚群，它们被以为是从皮肤迁移过来的DC［9］。

以往以为淋巴样DC来源于淋巴样前体细胞，表达淋巴相关标志CD8α［12］，而髓样DC来源于髓细胞样前体细胞，缺乏CD8α［13］。

但目前看来CD8α+和CD8α-都可来自于相同的髓源或淋巴源前体细胞［14，15］。

而且在体内CD8α-DC能向CD8α+转化［6］。

另外近来在人体血液中发现一种DC前体细胞，其表型为CD11c+CD11b+B220+MHC-II-，能向CD8α+和CD8α-两个方向转化［6］。

以往关于淋巴和髓样DC之间关系的理论已经引发争辩并得以纠正［16］。

最新的理论以为在稳定或非炎症状态下，鼠外周淋巴组织中存在三种主要类型的不成熟DC：

髓样CD11c+CD11b+CD8α-DC，淋巴样CD11c+CD11b-CD8α+DC和CD11clowB220+前体DC［17］。

而在炎症状态下，体内则以单个核细胞来源的DC为主，而且受炎症影响，DC慢慢向外周血移向淋巴结发挥抗原递呈作用［18］。

2DC的功能及与成熟度的关系

　　在免疫稳定状态下，散布于外周非淋巴组织的DC处于不成熟状态，主要功能为抗原识别和摄取。

与其功能相适应，细胞表面表达一系列受体便于识别与病原体相关的物质［19］，包括Toll-like　receptor（TLR）-2，TLR-3，TLR-4，TLR-5，TLR-8和TLR-9［20］，能特异性识别原核生物来源的脂蛋白、糖脂、鞭毛素和脂多糖［21］。

同时不成熟DC还表达数种C型凝集素，如甘露糖受体、DEC205等，能识别病原体表面的糖类结构［22］。

一旦接触到抗原，不成熟DC通过数种途径摄取抗原，包括C凝集素和FcγII/IIIR介导的内吞作用［6，23］，和较强的非特异性吞噬作用。

抗原被DC内吞后，必需通过处置后才能与主要组织相容性复合物（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）一路被呈递给淋巴细胞。

抗原的处置主要在DC的内涵体内进行，其环境为弱酸性，含有大量的溶酶体、组织蛋白酶B、D、E、H、L、S，用以降解抗原，并有大量MHC-Ⅱ类分子表达［24～27］。

但在形成抗原肽－MHC分子复合物之前，DC必需经历一次成熟的进程。

成熟DC的一个特性是能够从外周组织沿传入淋巴管迁移至临近的次级淋巴组织［28］。

这一点在LC细胞中研究较多。

成熟进程中，LC细胞下调黏附分子、E-钙黏蛋白［29］、趋化因子（chemokinereceptor，CCR）－6［30］，同时上调CD44等骨桥蛋白受体［31］、CCR7［32］，从而取得迁移能力。

成熟DC的另一特性是能够调控MHC-抗原肽复合物的合成，并与共刺激分子一路表达于细胞表面。

随着DC的完全成熟，抗原以MHC-抗原肽复合物形式被递呈给过路T细胞。

MHC分子在成熟DC表面的表达率明显高于B细胞和单个核细胞［33］。

而且成熟DC表面高表达共刺激分子CD40、CD80/86［34］，CD2，CD11a，CD54，CD58等黏附分子及一种趋化因子DC-CK1，后者能高效率吸引naiveT细胞（CD45RA+）［35］。

这些特性使得成熟DC能够吸引并簇集naiveT细胞［36］，并通过共刺激分子最终激活抗原特异性T细胞。

关于何种DC具有致耐受性，经典的观点是不成熟髓样DC由于低水平表达MHC及共刺激分子，可以诱导T细胞耐受。

而成熟髓样DC高表达这些分子，则诱导T细胞免疫。

这一观点受到实验性移植的普遍支持，供、受者来源的不成熟DC都可增进耐受的诱导。

有研究表明，术前7天的供者源的不成熟DC单次注射延长了小鼠异体心脏移植后的存活时间［37］，而且通过共刺激阻断的方式可以显著增强这一作用［38］。

通过选择性活化的DC，或调节性DC，一样因为具有极低的共刺激作用，能避免小鼠发生致死性急性移植物抗宿主反映［39］。

在移植术7天前给予调节性DC，一样可以明显延长异体皮肤的存活［40］。

最令人惊奇的是供者源不成熟DC结合免疫抑制剂结合，使异基因心脏移植的存活时间超过100天［41］。

但是最近几年来，部份成熟DC也具有致耐效应［42］。

另外，用人自体来源的成熟DC与T细胞可以诱导生成CD4+调节T细胞，该细胞能显著抑制同种混合淋巴细胞反映［43］。

这些证听说明无论DC成熟与否，可能都具有致耐作用。

若是从DC亚型来讨论DC的致耐性情况将加倍复杂。

除髓样细胞外，淋巴样细胞的致耐作用正日趋受到重视。

它们在对病毒的反映中能够分泌大量α干扰素［44］，在针对无害抗原的炎症反映中发挥重要的保护作用［45］。

有学者发现，淋巴样DC前体在同种异体的造血干细胞及皮肤移植的致耐作用中是发挥作用的主要细胞［46］。

而且在没有利用免疫抑制药物的情况下，提前7天输入的供者源淋巴样DC前体能使异体心脏移植存活从9天延长至22天［47］。

因此不论髓样DC仍是淋巴样DC都具有诱导耐受的作用，成熟与否再也不是诱导免疫仍是诱导耐受的细胞功能的划分标准。

事实上细胞成熟是一个持续的进程，并非是只有不成熟和成熟两种状态，其中“半成熟”状态，即具有成熟的表型，但由于不能生成足够的致炎细胞因子，因此与免疫耐受功能具有密切的关系。

3耐受性DC的功能及与调节性T细胞（regulatoryTcell，Treg细胞）的关系

　　Treg细胞是一类具有免疫抑制功能，专职对针对病原体和自身抗原的免疫应答进行调控的一个T细胞亚群。

其本身按表型的不同可分为CD4+、CD8+、CD4-CD8-等细胞亚群，与自身耐受、移植耐受及肿瘤的逃逸有着密切的关系［48］。

许多研究表明DC可以诱导Treg细胞的形成。

负载抗原的成熟DC可以诱导小鼠CD4+CD25+Treg细胞扩增［49］。

而人成熟的淋巴样DC可以诱导naiveCD8+T细胞生成Treg细胞［50］。

一样在体内实验中，供者源不成熟DC可以诱导形成抗原特异性Treg细胞，延长小鼠异体心脏移植后存活时间［51］。

Treg细胞又通过下调DC表面的MHC分子和共刺激分子，从而经细胞接触方式抑制DC的抗原递呈功能；

而与Treg细胞接触的DC不仅不能再刺激T细胞增殖，反而可诱导生成更多的Treg细胞［52］。

不成熟DC和Treg细胞之间的正反馈调节作用提示，随着对于这些免疫系统内重要的调控细胞的研究慢慢深切，它们有可能成为最有效的途径从而实现移植物的永久存活。

体内和体外的实验证明确保不成熟DC的致耐受特性是实现其在器官移植方面的医治潜能的关键。

4通过DC摄取的抗原诱导

　　耐受DC不同于其他APC的独特的双信号抗原递呈作用为研究DC诱导供者特异性免疫耐受提供了新的思路。

一种办法是利用凋亡细胞，在体内或体别传递给DC。

可以采用光敏作用或紫外线诱导供者细胞凋亡。

实验显示用光敏作用诱导的异体凋亡细胞注入小鼠后，可以诱导生成抗原特异性CD4+CD25+Treg细胞，该细胞具有避免超敏反映的效能［53］。

目前更新的方式是利用体外的光分离置换法预先照射患者的粒细胞，从而提高移植的耐受性［54］。

潜在的风险是对循环中粒细胞的照射可能活化APC，从而致使免疫排斥而不是免疫耐受。

另外，将受者的不成熟DC用NF-κB寡聚脱氧核苷酸假装物（抑制DC成熟［55］）和中波紫外线照射过的供者凋亡脾细胞预处置后，通过供者特异性抑制显著延长异体心脏移植后存活时间［56］。

另一个与此有关的方式是向移植受体提供DC生成的外核体。

外核体来自DC的内涵体，在DC表面的MHC分子和共刺激分子中含量丰硕，其作用是易化抗原向T细胞的递呈［57］。

通过预先提供供者骨髓源DC的外核体给受体，鼠异体心脏移植后存活时间得以延长［58］，显示了这种方式的有效性。

5问题与展望

　利用DC与异基因器官的联合移植能够成功诱导供者特异性免疫耐受，并显著延长了移植物的存活时间，显示了DC在异基因器官移植中广漠的临床应用前景。

但目前的研究大部份是成立在动物模型上，笔者面临的问题是如何肯定DC用于人体实验的安全性和有效性，和DC应用人体所需的临床条件，另外DC应用的剂量、机会和维持耐受状态所需的重复注射次数，如何保证DC处于最佳的致耐状态。

这一切都是DC应用于临床之前急需解决的问题。

相信随着研究的深切，人们对DC在诱导异基因器官移植耐受中的作用机制会愈来愈清楚，在不久的未来它将会成为移植物永久成活的决定性因素。

【参考文献】

1SteinmanRM，Cohnofanovelcelltypeinperipherallymohoidorgansof，quantitation，tissueExpMed，1973，137（5）:

142-162.

2SteinmanRM，WitmerdendriticcellsarepotentstimulatorsoftheprimarymixedleukocytereactioninNatlAcadSciUSA，1978，75:

5132-5136.

3NussenzweigMC，SteinmanofdendriticcellstostimulationofthemurinesyngeneicmixedleukocyteExpMed，1980，1