杂质检查PPT文件格式下载.ppt

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主要由药品质量标准中的主要由药品质量标准中的“检查检查”项下的项下的杂质检查来控制。

因此杂质检查来控制。

因此药物的纯度检查药物的纯度检查（Testforpurity）也可称为杂质检查也可称为杂质检查（TestforImpurity）。

药物纯度的评价药物纯度的评价生产过程中引入生产过程中引入药药物物在在合合成成过过程程中中未未反反应应的的原原料料、中中间间体体和和副副产产物物、所所用用的的试试剂剂、溶溶剂剂、还还原原剂剂、金金属器皿、装置等。

属器皿、装置等。

贮藏过程中引入贮藏过程中引入外界条件的变化或外界条件的变化或微生物的作用可能微生物的作用可能发生的水解、氧化、发生的水解、氧化、异构化、晶型转化、异构化、晶型转化、聚合等变化而产生聚合等变化而产生的有关杂质。

的有关杂质。

二、杂质的来源二、杂质的来源示例：

示例：

双氯非那胺的生产双氯非那胺的生产原料残留：

邻二氯苯原料残留：

邻二氯苯中间体分解：

氯化铵中间体分解：

氯化铵分解分解NH4Cl原料药生产中引入的杂质原料药生产中引入的杂质示例示例肾上腺素注射液肾上腺素注射液抗氧剂抗氧剂焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠稳定剂稳定剂EDTA-2Na肾上腺素磺酸肾上腺素磺酸制剂生产中引入的杂质制剂生产中引入的杂质肾上腺素肾上腺素手性异构体手性异构体例例.盐酸普萘洛尔左旋异构体的盐酸普萘洛尔左旋异构体的-受体阻断受体阻断作用比右旋体大作用比右旋体大60倍。

倍。

肾上腺素左旋体的升压作用是右旋体的肾上腺素左旋体的升压作用是右旋体的12倍倍无效、低效异构体或晶型无效、低效异构体或晶型几何异构体（顺式体，反式体）几何异构体（顺式体，反式体）例例.维生素维生素A全反式的生物活性最高全反式的生物活性最高多晶型多晶型晶型不同，理化常数、溶解度、稳定性、晶型不同，理化常数、溶解度、稳定性、体内吸收和疗效也不同。

体内吸收和疗效也不同。

例例.无味氯霉素有多晶现象，无味氯霉素有多晶现象，B晶型易被酯酶晶型易被酯酶水解而吸收，为有效晶型，而水解而吸收，为有效晶型，而A晶型则不易被晶型则不易被酯酶水解，活性很低。

酯酶水解，活性很低。

药物贮藏中引入的杂质药物贮藏中引入的杂质水解反应水解反应：

吲哚美辛吲哚美辛酰胺键酰胺键易发生水解反应的结构：

易发生水解反应的结构：

酯、内酯、酰胺、酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等卤代烃、苷类等易发生氧化反应的结构：

易发生氧化反应的结构：

醚、醛、酚羟基、醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、巯基、亚硝基、双键等双键等氧化反应氧化反应：

利血平利血平氧化产物无降压作用氧化产物无降压作用例例卡比马唑中甲巯咪唑的引入卡比马唑中甲巯咪唑的引入卡比马唑的合成过程：

卡比马唑的合成过程：

甲巯咪唑即是卡比马唑合成中的中间体，也是甲巯咪唑即是卡比马唑合成中的中间体，也是贮存过程中的分解产物。

贮存过程中的分解产物。

三、杂质的分类三、杂质的分类按按杂杂质质存存在在的的普普遍遍性性分分一一般般杂杂质质在自然界中分布较广泛，在多种在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。

如酸、碱、水分、氯入的杂质。

如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐等化物、硫酸盐、重金属、砷盐等特特殊殊杂杂质质在在个个别别药药物物的的生生产产和和贮贮藏藏过过程程中中引引入入的的杂杂质质。

如如阿阿司司匹匹林林中中的的游游离离水水杨杨酸酸、甲甲硝硝唑唑中中的的2-甲甲基基-5-硝基咪唑等。

硝基咪唑等。

杂质量杂质量杂质限量杂质限量杂质量杂质量药品合格药品合格药品不合格药品不合格四、杂质的检查方式四、杂质的检查方式方式方式逐项进行限量检查逐项进行限量检查四、杂质的限量检查方式四、杂质的限量检查方式定义定义药物中所含杂质的最大允许量。

药物中所含杂质的最大允许量。

计算计算百分之几或百万分之几（百分之几或百万分之几（ppm）表示表示样品管样品管标准管标准管对照法对照法取一定量取一定量（CV）的杂质标准溶液和一定量的杂质标准溶液和一定量（S）药物供试溶液在药物供试溶液在相同条件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超相同条件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过规定。

过规定。

对葡萄糖中氯化物的检查：

取样品0.6g溶于6.0ml水中，按法测定，与标准NaCl溶液（含Cl-10g/ml）6ml对照液相比，不得更深。

（0.01%）C=10g/mlV=6.0mlS=0.6示例示例3-1茶苯海明中氯化物的检查茶苯海明中氯化物的检查已知：

已知：

求：

LL？

解：

示例示例3-4卡比马唑片中甲巯咪唑的检查卡比马唑片中甲巯咪唑的检查计算计算注意注意单位一致单位一致稀释体积稀释体积ppm的表示方法的表示方法TLC法法杂质对照品法杂质对照品法解：

卡比马唑片规格：

5mg在供试品溶液中加在供试品溶液中加入一定量的试剂，入一定量的试剂，在一定反应条件下在一定反应条件下不得有正反应出现，不得有正反应出现，从而判断供试品中从而判断供试品中所含杂质是否符合所含杂质是否符合限量规定限量规定灵敏度法灵敏度法取一定量供试品依取一定量供试品依法检查，测定特定法检查，测定特定待检杂质的参数与待检杂质的参数与规定的限量比较，规定的限量比较，不得更大。

不得更大。

比较法比较法220260300nm肾上腺酮及肾上腺素的紫外吸收曲线肾上腺素中“紫外吸收度”检查检查方法：

2mg/ml的肾上腺素盐酸溶液在310nm处测定（吸收度435），吸收度不得超过0.05。

AA示例示例3-3肾上腺素中酮体的检查肾上腺素中酮体的检查解：

=435A=0.05求：

L？

第二节第二节杂质的检查方法杂质的检查方法一、杂质的研究规范一、杂质的研究规范

（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名

（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名项目名称项目名称杂质的杂质的化学名化学名以某类以某类杂质名杂质名根据检根据检测方法测方法选用选用氯化物氯化物/肾上腺素中肾上腺素中的的“酮体酮体”重金属检查重金属检查/利巴韦林中利巴韦林中的的“有关物有关物质质”炽灼残炽灼残渣渣

（二）杂质检查项目的确定

（二）杂质检查项目的确定确定原则：

针对性确定原则：

针对性原料药和制剂中的杂质原料药和制剂中的杂质根据其生产工艺、起始原料情况确定检查项目根据其生产工艺、起始原料情况确定检查项目规定降解产物和毒性杂质的检查项目规定降解产物和毒性杂质的检查项目新药新药经研究和稳定性考察检出的，并在批量生产中经研究和稳定性考察检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物。

对在合成、纯化和贮出现的杂质和降解产物。

对在合成、纯化和贮存中实际存在的杂质和潜在的杂质进行研究，存中实际存在的杂质和潜在的杂质进行研究，包括无机杂质、有机杂质及残留溶剂。

包括无机杂质、有机杂质及残留溶剂。

（三）杂质限度的确定（三）杂质限度的确定确定原则：

合理性确定原则：

合理性在确保用药安全有效的前提下，在确保用药安全有效的前提下，应考虑：

生产的可行性及批与批之间的正常波动应考虑：

生产的可行性及批与批之间的正常波动药品本身的稳定性药品本身的稳定性创新药物：

已进行的临床前安全性实验；

创新药物：

仿制药品的杂质限度，应与已上市产品进行质量对比仿制药品的杂质限度，应与已上市产品进行质量对比研究。

研究。

二、杂质的常用检查方法二、杂质的常用检查方法物理性质物理性质外观外观性状性状分配分配分配分配或吸附或吸附或吸附或吸附化学性质化学性质性质差异性质差异酸碱性酸碱性酸碱性酸碱性酸碱性酸碱性氧化氧化氧化氧化氧化氧化还原还原还原还原还原还原性质性质性质性质性质性质对光对光对光对光的吸收的吸收的吸收的吸收化学化学化学化学化学化学反应反应反应反应反应反应常用方法常用方法化学方法化学方法色谱方法色谱方法光谱方法光谱方法物理方法物理方法与试剂产生颜色与试剂产生颜色与试剂产生沉淀与试剂产生沉淀与试剂产生气体与试剂产生气体杂质杂质

（一）化学方法

（一）化学方法1.TLC法法

（1）杂质对照品法杂质对照品法

（二）色谱方法

（二）色谱方法方法方法适用于已知杂质并能制备杂质对照品的情况适用于已知杂质并能制备杂质对照品的情况样品样品对照品对照品示例示例3-8枸橼酸乙胺嗪中枸橼酸乙胺嗪中N-甲基哌嗪的检查甲基哌嗪的检查判断结果判断结果供试品溶液如显与对照品相应的杂质斑点，其颜色与供试品溶液如显与对照品相应的杂质斑点，其颜色与对照溶液品溶液主斑点比较，不得更深。

对照溶液品溶液主斑点比较，不得更深。

供试品溶液：

枸橼酸乙胺嗪枸橼酸乙胺嗪（50mg/ml）对照品溶液：

对照品溶液：

N-甲基哌嗪对照品甲基哌嗪对照品（50g/ml）点样点样展开展开晾干薄层板晾干薄层板检视斑点检视斑点

（2）供试品溶液自身稀释对照法）供试品溶液自身稀释对照法适用于杂质的结构不能确定，或无杂质对照品适用于杂质的结构不能确定，或无杂质对照品的情况。

限于杂质斑点的颜色与主成分斑点颜色相的情况。

限于杂质斑点的颜色与主成分斑点颜色相同或相近的情况下使用。

同或相近的情况下使用。

样品样品对照品对照品结果判断结果判断供试品溶液所显杂质斑点与供试品溶液所显杂质斑点与自身稀释对照溶液或系列自自身稀释对照溶液或系列自身稀释对照溶液所显主斑点身稀释对照溶液所显主斑点比较，不得更深。

比较，不得更深。

示例示例3-11吡罗昔康中有关物质的检查吡罗昔康中有关物质的检查供试品溶液：

20mg/ml对照溶液：

对照溶液：

0.2mg/ml结果判断：

结果判断：

供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液所供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液所显的主斑点比较，不得更深。

显的主斑点比较，不得更深。

稀释稀释c.对照药物法对照药物法当无合适的杂质对照品，或者是供试品显示的杂质斑点颜色与主成分斑点颜色有差异，难以判断限量时，可采用与供试品相同的药物作为对照。

对照药物中所含待检杂质需符合限量要求，且稳定性好。

三种方法的比较三种方法的比较a.杂质对照法杂质对照法b.自身对照法自身对照法c.对照药物法对照药物法外标法外标法：

用于：

用于有杂质对照品有杂质对照品或杂质对照品或杂质对照品易制备的情况。

易制备的情况。

不加校正因子的主成分自身对照法：

用于用于没有杂质对照品的情况。

没有杂质对照品的情况。

面积归一化法：

用于限度较宽的杂质面积归一化法：

用于限度较宽的杂质加校正因子的主成分自身对照法：

用于已加校正因子的主成分自身对照法：

用于已知杂质的控制。

知杂质的控制。

2.HPLC法法

（1）外标法测定供试品中某个杂质的含量）外标法测定供试品中某个杂质的含量供试品溶液供