β微球蛋白选择性指导的血液灌流柱用于透析相关性淀粉样变治疗Word格式文档下载.docx

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Lixelle治疗可以降低为β2-m和炎性细胞因子的循环水平，从而改善DRA患者的症状。

关键词：

β2-微球蛋白；

透析相关性淀粉样变；

直接血液灌流；

吸附柱；

Lixelle

一、前言

透析相关的淀粉样变性病（DRA）是长期进行血液透析的严重并发症之一。

DRA患者的主要症状是关节疼痛，从而降低了他们的活动，日常生活能力（ADL），握力下降，腕管综合症（CTS），破坏脊柱关节病（DSA），骨囊肿[1]。

Gejyo等生化分析在1985年发现β2-微球蛋白（β2-m）是在DRA其中淀粉样蛋白沉积的前体[2]。

DRA是滑膜和骨骼上的淀粉样蛋白沉积引起的[3]，并最终在全身器官上产生[4,5]。

β2-微球蛋白淀粉样纤维沉积在滑膜或骨活检标本的免疫组化诊断。

这是通过诊断淀粉样纤维沉积的滑膜或骨的活检标本得到的。

β2-m是在细胞表面上的主要组织相容性复合物的一种组成部分。

β2-m从细胞膜和肾小管分解代谢剥落产生。

β2-微球蛋白血液中的积累使肾功能下降。

常规血液透析不能从血液有效地除去β2-微球蛋白，在血液透析患者的血药浓度为β2-微球蛋白增加至正常人的50倍或以上的水平[6]。

在血液透析患者中，积极从血液中去除β2-m被认为是有效的预防和治疗的DRA。

由Lixellei（Kaneka公司，大阪，日本）开发的血液灌流柱，用于消除从循环血液中选择性吸附的β2-微球蛋白。

本文综述了Lixelle治疗的规格，吸收光谱，临床适应症，临床研究结果和安全。

二、Lixelle的规格及其用法

Lixelle直接血液灌流型的吸附柱中的颗粒子的平均直径为460微米的多孔纤维素。

的多孔纤维素颗粒子共价结合到十六烷基，吸附β2-微球蛋白[7]。

Lixelle相结合的疏水性相互作用和合适的孔径被设计为通过选择性吸附β2-微球蛋白。

作为配位体的疏水性高的十六烷基，Lixelle吸附剂主要是通过疏水性物质结合。

由于大多数蛋白质具有疏水部分，白蛋白，免疫球蛋白也可与配体相互作用。

Lixelle颗粒子孔玻璃颗粒的表面有无数的小尺寸孔隙，不吸附分子量为68000道尔顿的白蛋白和一些较大的蛋白质，导致选择性吸附分子量为11800道尔顿的β2-微球蛋白。

这一机制的Lixelle选择性吸附β2-微球蛋白，如图1所示。

两种类型的的Lixelle吸附柱，S-35和S-15，均市上有售（图2）。

LixelleS-35柱体积350毫升，血室容量177毫升，而LixelleS-15柱体积150毫升与血室容量65毫升。

Lixelle与颗粒子在枸橼酸钠缓冲液作为填充溶液在高压釜中进行杀菌。

在使用的Lixelle吸附柱前，吸附柱必须被洗涤肝素生理盐水抗凝剂冲洗。

Lixelle是一次性使用的装置，透析器通过专用的连接管放在组合装置的下游。

Lixelle治疗与常规血液透析的患者的治疗条件类似，但血液速率调至250毫升/分钟，且血液需要连续肝素化。

高分子量的肝素作为一种抗凝血剂，其分子量约从6000到12000道尔顿，以1000〜1500IU/h的速度在Lixelle治疗过程中添加。

三、Lixelle的性能和吸附谱

Lixelle颗粒子对β2-m吸附量随β2-m的浓度增加而增加，在体外，1ml湿的颗粒子的能吸附大于1mg的β2-m[8]。

我们观察被Lixelle吸附的β2-m和接受Lixelle治疗的病人在治疗前β2-m两者间的相关性，LixelleS-35联合血液透析器能够清除200mg到300mg的β2-m。

在第一次治疗期间，S-35平均降低血清中浓度β2-m74%，每个Lixelle治疗，血清β2-m在治疗结束时的浓度小于10毫克/升[10]。

体外的吸附光谱表明Lixelle颗粒子吸附的肽和蛋白质的分子量范围在4000到20000道尔顿之间[11]。

与血清毒素浓度升高血液透析患者和正常人相比，Lixelle颗粒子不仅吸附β2-m，也吸附溶菌酶和视黄醇结合蛋白。

我们也发现胰岛素要吸附在体外的Lixelle颗粒子，然而，在临床上，Lixelle结合血液透析器治疗期间，并没有观察到相关浓度变化。

详细的吸附光谱如图4所示。

在体外研究使用Lixelle颗粒子的另一个表明炎症细胞因子如被认为是参与DRA发展的白细胞介素（IL）-1h和IL-6，，也被吸附到颗粒子中[12]。

也有人观察到接受Lixelle治疗的患者的血液细胞计数正在没有显着改变，而Lixelle有足够血液相容性[13]。

球型纤维素

疏水配体

小孔

图1.Lixelle对β2-m吸附机理原理图。

Lixelle颗粒的表面有着无数的小体积孔隙，排除大分子如白蛋白。

另一方面，β2-m可以渗透到孔内。

疏水β2-m结合到纤维素上的颗粒的疏水性配的的。

图2.Lixelle吸附柱S-35（左）和S-15（右）的照片

四、Lixelle的拟定用途和临床适应症

Lixelle目的是用于清除血液透析患者血中的β2-m。

Lixelle治疗的临床适应症已通过日本厚生省卫生福利及劳工认可，临床适应症如下：

Lixelle可以施用于伴有疼痛的DRA血液透析患者的治疗，并满足以下条件：

a）经手术或活检标本染色证明存在β2-m造成的淀粉样蛋白沉积

b）血液透析10年或更长的时间，并伴有腕管综合症病史

c）医学影像诊断证明存在骨囊肿

在日本，大部分已经进行了临床Lixelle研究的血液透析患者都满足这些标准。

Lixelle治疗通常是血液透析一起进行，每周三次为一个阶段。

血液回流路

血液流出路

图3.通过Lixelle灌流柱和透析器的血流概略图。

五、Lixelle治疗的临床评价

主要的临床试验已确认了LixelleS-35治疗的有效性，表1和表2中列出。

其中，一个是前瞻性对照研究[10]和其他研究的开放性临床研究没有对照组。

在临床评价Lixelle中，既有主观的参数，如关节疼痛，僵硬，和日常生活能力（ADL）的活动，客观的参数，如夜间觉醒次数数，力抓，捏力，运动神经延迟，骨囊肿面积和滑液的厚度等这些因素都已经用上，尽管这些因素在临床上没有对DRA建立评价参考数据。

结果发现，两年的Lixelle治疗能显着改善这些参数甚至使其正常。

六、Lixelle对治疗DRA效果的主观数据

Gejyo等[10]在前瞻性多中心进行对照试验中，病人使用聚砜膜带或不带Lixelle治疗进行血液透析，从而评价Lixelle治疗的对DRA患者的临床疗效。

那些接受Lixelle治疗的患者进行了3个月的治疗后，在改善关节疼痛，ADL影响，肌肉僵硬的主观因素得分都得到50%的提高。

而且这良好的数据得到了维持直到研究结束。

另一方面，在对照组，ADL和肌肉僵硬的分数趋于恶化。

有人还发现，还发现，在进行Lixelle治疗的患者，血清中β2-m的清除与ADL和关节刚度的分数变化有关，这表明除去血清β2-m减轻DRA症状。

图4.由Lixelle颗粒吸附净化HD患者血浆和血清（△▲）蛋白质谱和正常人的蛋白质谱（○●）。

平均值均被显示出来。

ACTH，促肾上腺皮质激素；

i-PTH甲状旁腺激素；

RBP，视黄醇结合蛋白；

促甲状腺激素（TSH）；

促甲状腺激素（LH）；

促黄体激素；

α1-MG，α1-微球蛋白；

FSH，促卵泡激素；

A1-AGP，A1酸性糖蛋白，α1-AT，α1-抗胰蛋白酶。

●▲：

为不符合颗粒吸附标准的蛋白质。

↑：

这些蛋白质的吸附率是高于在这里显示的，因为吸附后，测得的数据分别为低于检测的下限。

七、Lixelle对治疗DRA效果的客观数据

Abe等人[14]表明一年Lixelle治疗显著能改善捏力和运动神经延迟，并能改善捏力和减轻腕管综合症引起的手腕或手指疼痛。

Homma等[15]报道，X射线观察，5个月Lixelle治疗显着降低了肱骨头囊性区，停用Lixelle治疗后囊性区又开始增大。

Gejyo等[10]研究发现，用Lixelle治疗后，血液透析患者没有发展额外的骨囊肿，而血液透析患者骨囊肿不及时用Lixelle治疗超过2年的话，骨囊肿区域数量显著增加。

一项长期的临床研究正在进行，这项研究是关于Lixelle治疗效果的客观数据的，如进行手术治疗腕管综合症的需要，以进一步澄清的Lixelle治疗的临床疗效。

研究还发现，在用Lixelle治疗的患者里，血清中β2-m的清除率还与清除ADL和肌肉僵硬分数有关，这都表明清除β2-m能减轻DRA的症状。

表1.DRA病人的主观症状通过Lixelle治疗都得到改善

病人号码

治疗时间

改善症状

参考

3

6-12个月

关节痛、眼底白斑

[13]

22

2年

日常生活能力、关节痛、关节僵硬

[10]

25-62周

夜间惊醒、关节痛

[15]

7

6-14个月

日常生活能力、夜间惊醒、关节痛

[19]

1

6个月

日常生活能力、关节痛

[20]

17

1年

[14]

八、Lixelle上市后的监测

为期3年的上市后监测，在日本的58个中心，共13,476例与LixelleS-35结合血液透析进行治疗，对183名患者进行了调查。

三个发生频率最高的不良事件是暂时的低血压[156次（治疗总数的1.2％），26例（患者总数的14％），红细胞压积下降[37次（0.27％），9例（4.9％）]，和血容量不足[105次（0.78％），6例（3.3％）]，如表3中所示。

LixelleS-35治疗期间发生这些不良事件大多是暂时的，并可以由主治医生采用常规血液透析治疗过程中所采取的措施进行处理。

LixelleS-35治疗较频繁发生的并发心脏衰竭，动脉硬化性闭塞症，或低血压倾向的DRA病人中，这些病人即使只是常规血液透析期间也有同样发生的可能性。

血液凝固发生在灌流柱，透析器，或血液导管的患者显示该血细胞比容的最初水平比正常人少超过20％。

接受LixelleS-35治疗的病人，因为在这些患者的体外血液量大于单独接受血液透析治疗177ml，这可能出现临时的低血压。

因此，紧凑的吸附塔，Lixelle，S-15被开发出来，该灌流柱体外血液量只大于单独接受血液透析治疗65毫升，同时保持尽可能高的β2-m的去除率。

现在在接受Lixelle治疗的病人中还不知道是什么原因导致血细胞比容减少和贫血，然而，一个可能的原因是由于在血液灌流柱，透析器或血液管中凝血。

对每一个进行Lixelle治疗的病人的抗凝血剂的量应进行优化，以防止血液凝固。

结果发现，用LixelleS-15治疗的患者发生血容量不足或血