西他沙星的设计与开发Word文档下载推荐.docx
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片剂在美国进行Ⅲ期临床试验，在欧洲进行II期临床试验,但截至目前，该品种在欧美及中国尚未批准上市[3]。
喹诺酮类药物,又称吡酮酸或吡啶酮酸类，就是一类较新得合成抗菌药物。
自20世纪60年代美国Stｅrling—wiｎtｈroｐ研究所lｅｓhｅr等发现第一个喹诺酮类抗菌药奈啶酸以来，喹诺酮类药物已广泛应用于临床.喹诺酮类抗菌药具
有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便,与常用抗菌药物无交叉耐药性,价格较疗效相当得抗生素低等优点，成为当今世界上竞相开发生产与应用得重点药物[4]。
喹诺酮类药物按照其开发时间,大致可分为四代药物。
第一代为萘啶酸,因其抗菌谱窄，口服吸收差，不良反应多已被淘汰；
第二代为吡喹酸，口服后血药浓度低，尿中浓度高，主要用于尿道或肠道感染；
第三代就是2０世纪70年代合
成得含氟喹酮类衍生物,因其抗菌谱广,高效，不良反应少,目前广泛应用于临床（诺
氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧沙星、诺美沙星、氟罗沙星）等,2０世纪9０年代后期至今新研制得氟喹诺酮类有加替沙星、莫西沙星。
有文献报道，又将2０世纪90年代后期以来研制得氟喹诺酮类命名为第四代喹诺酮类,如司帕沙星、加替沙星、莫西沙星等.第四代喹诺酮自20世纪９0年代后期开始研制,并已陆续在临床使用，有些产品得抗菌谱及抗菌力达到了新得高峰，对大部分致病菌谱
来讲,已达到甚至超过了抗菌药得王牌β－内酰胺类抗菌药物。
因此，喹诺酮产品有希望占据抗感染药物得最大量，有人预测21世纪将就是喹诺酮得时代[5].
2、西她沙星得临床应用、作用机制及药效学概述
2、1临床应用
西她沙星具有较广得抗菌谱，可广泛应用于由各种敏感菌所致感染得临床治疗，包括重度、深度感染性疾病；
主要包括急慢性支气管炎、肺炎等呼吸道系统感染；
尿道炎、膀胱炎、淋病、前列腺炎及急慢性肾盂肾炎等泌尿系统感染;
毛
囊炎、蜂窝组织炎等皮肤与软组织感染;
妇科感染、五官感染、术后继发感染及败血症[9].
2、2作用机制
喹诺酮类药物得作用靶酶为DＮＡ促旋酶与拓扑异构酶Ⅳ。
DNＡ促旋酶就是由2个ＧyrA亚基与2个GｙrB亚基两部分组成得四聚体,其中A亚基负责DNA染色体得断裂与重接，B亚基则负责ATP水解过程中得能量转移，通过抑制A亚基切口与封口而阻碍细菌DNＡ合成,最终导致细胞死亡.拓扑异构酶Ⅳ为2个Ｃ亚基与2个Ｅ亚基组成得四聚体，在DNA复制后期姐妹染色体得分离过程中起重要作用,其中C亚基负责ＤNA断裂与重接,Ｅ亚基催化ＡTＰ水解与DNA前链得后移。
拓扑异构酶ＩＶ负责革兰阳性菌细胞分裂期间所形成得子代DNA链得分离。
日本学者研究发现西她沙星可能同时作用于DNA促旋酶与拓扑异构酶Ⅳ，具有双重作用机制[２].
2、3药效学研究
西她沙星具有独特得结构,结构中含有一个顺式氟环丙基团，具有优良得药代动力学特性,使不良反应大大降低，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。
体外抗菌活性研究证明,本品具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性,而且对革兰阳性菌（MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌）以及支原体、衣原体等具有较强得抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌
作用
对8７９6株临床分离菌（5046株革兰阴性菌、3334株革兰阳性菌与406株厌氧菌）得研究结果表明［6］,西她沙星对革兰阴性肠道细菌与非发酵菌具有良好得活性,对革兰阳性球菌与厌氧菌则显示出很好得活性。
Alｅxaｎder等［７］,比较了西她沙星与莫西沙星、加替沙星对厌氧菌得活性，给药浓度2μg/m结l,果显示
西她沙星97、5％有效，莫西沙星8９、3%有效,加替沙星８6、9％有效，表明西她沙星对厌氧菌得抗菌活性最有效。
西她沙星经静脉或口服给药后,迅速进入各
个组织器官,发挥杀菌作用。
由于药物结构中得氨基吡咯烷基脂溶性适度，血浆蛋白结合率较低,生物膜转运能力良好,所以药品吸收快，血药浓度达峰值需时短。
经过药物动力学分析,在健康受试者中，1９F磁共振波谱分析显示，每日给药500mg，给药5ｄ,肝脏无明显潴留［３］。
特殊人群，对于肾功能不全者,单剂量口服西她沙星5０mg，AＵC随肾功能不全得得严重程度而增加，提示对不同严重程度得肾功能不全患者应调整用药剂量［7］。
近年来,结合药动学（ＰＫ）菌耐药性控制等方面显得必不可少。
对于氟喹诺酮这类浓度依赖型抗菌药物,主要得PK－ＰD考察指标就是Cｍａx∶MＩC及AUC∶MIC。
西她沙星控制耐药菌感染得可靠性较高.体外研究显示,西她沙星中度抑制CYP１A1与ＣYP１Ａ2，但不抑制包括ＣＹP2C9、CYＰ２D6及CYP3Ａ4在内得人体最主要得药物代谢P450酶［8］。
因此，理论上西她沙星对多数药物得代谢不构成影响。
体内研究中，研究者发现氢氧化铝、氧化镁、碳酸钙及硫酸亚铁会影响西她沙星得胃肠吸收,使后者得Cmａｘ与AUＣ明显下降（降低３2％~75％），因此应避免同时服用.临床疗效，截至20０8年在日本上市前，西她沙星已完成了呼吸道感染、尿路感染、耳鼻咽喉科感染、牙科感染、妇科感染等领域得随机、双盲、多中心、阳性药或安慰剂对照研究［6］，阳性药对照研究基本采用非劣效得设计方案,其中，西她沙星对呼吸道感染得疗效不劣于托氟沙星与左氧氟沙星，对复杂尿路感染疗效不劣于左氧氟沙星。
该药上市后，松本卓之等［8］又统计了从20０8年12月1日至2０10年１1月３0日两年间，自287家医疗机构收集得共322５例各科患者服用西她沙星得IV期临床疗效观测结果.结果显示，西她沙星疗效稳定、可靠,与上市前临床观测结果无异。
对于不良反应，截至上市前，临床研究共对１0７１例各科感染患者服用西她沙星出现得不良反应进行了监测.总体瞧来，３3、5％得患者出现轻至中度得不良反应，无严重不良反应发生。
常见不良
反应为腹泻、肝酶水平升高、中枢神经系统紊乱等,停药后恢复正常［9］。
3、西她沙星经典得合成路线及工艺
西她沙星结构得独特主要在于,在喹诺酮母核得C7位上创新性得引入氨基吡咯烷基以及在母核Nl位上引入氟代环丙基,母核C８位上还接入氯取代基。
西她沙星结构较为复杂,含有较多得异构体,有一个含有两个手性异构及两个顺反异构得氟代环丙基与含有一个手性中心得氨基砒咯烷基.
目前关于西她沙星（标示为1）得合成,按照起始原料不同,主要有2条合成路线［10，11］，图2以2，４，5－三氟-3－氯苯甲酰乙酸乙酯
（2）为起始原料与原原甲酸三乙酯缩合生成（３）,再与（1Ｒ，2S）—（-）—cｉs-１—氨基—２－氟环丙烷（4）反应得（５）；
环合得到得（6）用盐酸水解得（７），与（Ｓ）－（-）－7—叔丁氧羰基氨基—5-氮杂螺［2、４］庚烷（８）缩合得到（9）,再经脱保护基、氢氧化钠中与得到目标物.图３以2,４，５—三氟苯甲酰乙酸乙酯（10）为起始原料与原甲酸三乙酯缩合生成（１1），再与（4）反应得（12）；
环合得到得（1３）用盐酸水解得到（14），与（8）缩合得到（１5），再经硫酰氯氯代,脱保护基得到目标物1。
K2CO3
O
COOEt
OEt
NH2
6
7
COOH
CF3COOH
1
图2西她沙星得合成路线一
F
11
NaOH
BocHN
8
N
14
13
Cl
15
16
Oxaloylchloride
NH
HNBoc
HCl
1.5H2O
.TsOH
图3
H2N
并且，例如原甲酸三乙酯
化亚矾作为其中一步反应得溶剂，对环境污染比较大。
CF3COOH
三氟乙酸等试剂得价格较贵，制约了生产成本[13]。
4、西她沙星经典得合成路线及工艺得改进
因西她沙星现有得两种合成路线存在很多不足[12]，因此很多研究者在此基
西她沙星得合成路线二
现有技术得合成路线中步骤相对较长，后处理繁琐
ClN
础上提出了一些改进得新得合成路线，下面将对此进行综述。
HC（OEt）3F
ClF
10
HClF
NH2
COOEt4F
SOCl2
车晓明等[14]提出—种新得西她沙星合成方法,路线如下O
FFNH
NH12F
图4一种新得西她沙星合成路线
该发明提出得一种西她沙星得合成方法,包括以2，４，5—三氟—3—氯苯甲酰为起始原料，通过一系列得酞化、酯化、取代、环合、取代、脱保护基等步骤，制备了西她沙星。
该方法成本较低,操作简单,反应温与,反应收率高，产品纯度高，适合工业化大生产得要求。
该发明技术方案从起始原料到关键中间体得三步反应中，采取了一锅煮得方式来进行。
大大提高了合成得效率，既可以脱去了喹诺酮羧基上得乙酯，又去除了西她沙星五元环氨基上得Ｂoc保护基，其制备效率大大改善。
西她沙星中包含了带有手性中心得三元环与五元环，对热不稳定
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