小细胞肺癌免疫治疗进展盘点Word文档格式.docx

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2019年3月，美国FDA批准了Atezolizumab联合依托泊苜/卡钳一线治疗广泛期SCLC的适应证，美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN）指南也将该方案作为广泛期SCLC—线治疗的1类证据。

但由于Atezolizumabo目前尚未在中国上市，中国临床肿瘤学会（ChineseSocietyofClinicalOncology,CSCO）指南将其作为3级推荐，为1A类证据。

研究设计

2019年欧洲临床肿瘤协会（EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO）年会更新了该研究意向治疗（intenttotreat,ITT）人群和不同PD-L1表达水平亚组的OS,以及ITT人群的缓解和安全性结果。

mOS数据与既往报道一致，试验组患者mOS显著改善，达到12.3个月：

10.3个月（HR二0.76,P=0.0154）,18个月OS率为34%:

21%,显著优于对照组。

ITT人群OS

两组患者整体客观反应率（objectiveresponserate,ORR井目当（60.2%:

64.4%），但试验组出现5例完全缓解（completeremission,CR）,而对照组仅有2例。

试验组持续缓解（durationofresponse,DOR）优于对照组QOR患者比例为9.1%:

2.3%,DOR时间为4.2个月:

3.9个月。

ITT人群ORR和DOR

研究中34%的ITT人群进行了活检和PD-L1表达分析。

结果显示,137例患者中，肿瘤细胞（TC）PD-L1表达＜1%的人群比率为94.2%,免疫细胞（IC）PD-L1表达＜1%的人群比率为49.6%。

亚组分析显示，两条生存曲线呈现早期交叉、后期分开的表现,显示出免疫治疗独特的拖尾效应。

同时可以看出在OS各亚组分析中，联合治疗均显示出明显的获益优势。

不同PD-L1表达亚组OS

os亚组分析

试验组患者安全性良好，所有治疗相关不良事件（94.9%:

92.3%）和严重不良事件（38.9%:

35.2%）与对照组均相当。

试验组免疫相关不良事件（immune-relatedadverseeventszirAEs）较对照组有增加，但以1~2级为主，且未观察到5级irAEso

免疫相关不良事件

1.2CASPIAN:

Durvalumab联合化疗一线治疗广泛期SCLC患者OS突破13个月

2019年WCLC年会公布在SCLC免疫治疗领域最大的亮点为CASPIAN研究。

这是一项在广泛期SCLC患者一线治疗中开展的随机、开放、全球多中心3期临床研究，旨在探索PD-L1抗体Durvalumab和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,CTLA-4）抗体Tremelimumab联合化疗在广泛期SCLC患者一线治疗中的疗效。

硏究纳入了初治的广泛期广泛期SCLC患者，随机分配至以下3组：

①双免疫+化疗组：

I药1500mgd1+Tremelimumab75mgd1+依托泊苜+钳类治疗4个周期后，I药+Tremelimumab维持治疗;

②PD-L1+化疗组：

I药1500mgd1+依托泊苜+钳类治疗4个周期后,I药维持治疗；

③单纯化疗组：

依托泊苜+钳类治疗4~6个周期（允许预防性颅内照射［主要研究终点为OS。

本次大会公布了I药联合化疗对比化疗组的硏究结果。

患者基线特征

I组和化疗组分别入组268例和269例患者，联合组对比化疗组的mOS为13.0个月：

10.3个月（HR二0.73,P=0.0047）,12个月OS率为53.7%:

39.8%」8个月OS率为33.9%:

24.7%QRR为67.9%:

57.6%。

两组mPFS为5.1：

5.4个月，比较差异无统计学意义，但12个月PFS率比较差异有统计学意义，达到17.5%:

4.7%，显示出免疫治疗效果更加持久的特点。

主要终点os

次要终点PFS

次要终点ORR

亚组分析发现，联合治疗组OS的获益在各种特征人群都可见，尤其是在

IV期、吸烟患者、无脑转移患者中获益更明显。

OS亚组分析

联合治疗组与单纯化疗组在整体不良反应和3〜4级不良反应发生率方面均相当，显示出该方案良好的安全性和耐受性。

安全性分析

CASPIAN研究是20年来第一项在广泛期SCLC—线治疗OS达到13个月，且有1/3的患者在18个月依然存活的硏究，为SCLC患者带来了新的希望。

2019年7月，美国FDA授予了Durvalumab治疗SCLC的孤儿药资格。

将IMpowerl33与CASPIAN这两项研究进行横向比较，从硏究设计看.IMpowerl33中试验组和对照组均仅接受4个周期化疗，且钳类只允许卡钳；

而CASPIAN研究中试验组同样接受4个周期化疗,但对照组允许至多6个周期化疗，且顺钳和卡钳均可以纳入，因此CASPIAN硏究的设计可能与真实的临床实践情况更为相近。

从疗效数据看，CASPIAN与IMpower133的生存曲线非常相似，试验组和对照组的曲线均呈现早期重叠，6个月后才开始明显分开的表现，两项研究在OS和缓解率数据等方面均比较接近,mOS为13.0个月：

12.3个月,18个月OS率为34%:

33.9%,ORR为60.2%:

67.9%。

另外irAEs方面,I药似乎较T药更低（19.6%:

399%）,安全性更好。

I药和T药在SCLC—线治疗中究竟谁是更优选择，仍需更长的生存随访结果来验证。

1.3KEYNOTE-604:

Pembrolizumab联合化疗较对照组未能显著改善—线SCLCOS,仅有PFS达到研究终点

KEYNOTE-604是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，硏究共纳入453例广泛期SCLC患者，随机分配接受Pembrolizumab联合化疗（依托泊苜+钳类药物）或安慰剂联合化疗，硏究主要终点为PFS和OS双终点，次要终点为ORR、DOR、安全性和生活质量。

结果显示，Pembrolizumab联合化疗可显著提高PFS（HR二0.75,95%CI:

0.61~0.91），但OS未达到统计显著水平（HR二0.80,95%CI:

0.64~0.98\我们静候未来的医学会议上公布该硏究的详细结果。

02、二线及后线治疗

2.1Checkmate331中国队列：

Nivolumab单药治疗二线SCLC有OS获益趋势

Checkmate331是一项开放、随机对照的3期临床硏究，评估一线钳类化疗后复发的SCLC患者，对比Nivolumab与标准化疗二线治疗的疗效和安全性。

该硏究纳入569例局限期或广泛期SCLC患者，按照1：

1随机分配接受Nivolumab（240mgq2w）（284例）或拓扑替康（iv或口服）（285例）治疗,主要终点为OS，次要终点是硏究者评估的PFS和ORR0既往公布的研究结果显示，与化疗相比，在总体人群中，二线SCLC患者并不能从Nivolumab单药治疗中得到生存获益，试验组和对照组OS为7.5个月：

8.4个月（HR二0.64\

ITT人群PFS和OS

2019年CSCO年会上,程颖教授公布了该项硏究中国队列的亚组数据。

两组中中国队列患者各有39例和43例，中国患者使用拓扑替康的剂量为1.25mg/m2,而国外患者的使用剂量为1.5mg/m2。

中国队列患者和全球队列接受Nivolumab治疗后，疾病进展比例分别为72%和80%，继续接受治疗的患者比例相当，分别为5%和6%。

且Nivolumab组和化疗组的剂量暴露分别高于和低于全球队列，中位数分别为5和4「0和19。

中国队列中，两组患者中位OS分别为11.5个月：

7.0个月（HR二0.7\提示中国SCLC患者接受Nivolumab单药二线治疗有OS获益的趋势，但基于这是事后的亚组分析，Nivolumab在二线治疗的疗效还需更多的前瞻性硏究来验证。

全球和中国人群OS

2.2Checkmate032三线后SCLC患者接受Nivolumab治疗依然有效，

且高TMB患者获益更明显

Checkmate032硏究是探索Nivolumab±

Ipilimumab在多种瘤种中的I/H期硏究，其中SCLC队列中，非随机队列组有98例患者接受Nivolumab单药治疗,61例患者接受Nivolumab+Ipilimumab联合治疗。

随机队列组147例患者接受Nivolumab单药治疗,95例患者接受联合治疗。

2017年ASCO年会公布了非随机队列组Nivolumab单药组ORR为11%zDOR为17.9个月；

联合治疗组ORR为23%,DOR为14.2个月两组mOS分别为4.1个月和7.8个月,2年OS率分别为14%和26%。

2018年8月，美国FDA批准了Nivolumab在钳类化疗和至少1种其他治疗方案后进展的SCLC的适应证。

2019年研究者进一步对三线后接受O药治疗的109例患者数据进行了分析，结果显示，对于三线及三线以上患者接受O药治疗，ORR为11.9%,DOR达到17.9个月，mPFS为1.4个月，mOS为5.6个月，18个月OS率依然有20%。

显示出三线后SCLC患者接受O药治疗依然有效。

患者基线和缓解率数据

三线后患者的PFS和OS

另一方面，研究者也探索了肿瘤突变负荷（tumormutationburden,TMB）与疗效之间的相关性。

研究共采集了133例接受Nivolumab单药和78例接受Nivolumab+Ipilimumab联合治疗患者的TMB数据,结果显示，无论是单药治疗组还是联合治疗组，高TMB患者均可获得更好的ORR、PFS和OS。