精品011麻醉与遗传Word文档格式.docx

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第1节医学遗传学基本知识

一、遗传学基础

细胞是生命的基本结构和功能单位，在光学显微镜下分为细胞膜、细胞质、细胞核。

细胞膜控制物质出入，对信息传递、细胞识别有重要作用。

细胞质中的细胞器各自发挥其重要的功能。

细胞核在一定程度上控制着细胞代谢、生长、分化和繁殖等活动。

染色体（chromosome）是遗传物质的载体,是细胞核里的线形结构，能被碱性染料着色的细胞器。

体细胞通常是二倍体,有两组染色体，人体体细胞的染色体数为46条，常染色体（autosome）为44条，男女一样。

2条为性染色体（sexchromosome），男性为XY，女性为XX.染色体经过一定程序处理并用特定染料染色后,在普通光学或荧光显微镜下，染色体可显出不同深浅颜色的条纹或不同强度的荧光节段,称为染色体带。

各号染色体带的形态不同，称带型，染色体带型指在显带染色体标本上，一条染色体被着丝粒分为短臂（p）和长臂（q）;

两臂均由一系列染色深和染色浅的带所构成，不存在带间区。

在长臂或短臂中都可依明显的形态特征（如着丝粒、端粒，明显的深染带或浅染带）作界标,区分为几个区，每区中可包括若干个带、亚带。

基因（gene）是遗传的基本功能单位、突变单位、重组单位.基因是载着特定遗传信息的DNA分子片段，在一定条件下表达遗传信息，产生特定的生理功能。

控制每种相对性状（trait）的基因在成对的同源染色体上占有相对应的位置，这种成双成对的基因称为等位基因（alleles）。

等位基因在精子和卵子中并不成对。

在一对基因中,只要一个存在就能够使性状得到表现,这一基因称为显性基因（dominant

gene），而只有成双存在时才能使性状得到表达的基因，称为隐性基因（recessive

gene）。

等位基因同为显性或同为隐性，称为纯合子（homozygote），一个为显性而另一个为隐性基因，称为杂合子（heterozygote）。

某些基因决定某个蛋白质或酶的分子结构，这些基因称为结构基因（structuralgene）。

有些基因起到控制其他基因的作用，称为调控基因（regulationgene）.结构基因的突变可导致某一特定蛋白质的一级结构（即蛋白质的氨基酸顺序）和蛋白质量的改变。

调控基因的突变可以影响一个或多个结构基因的功能。

对人类遗传性代谢疾病的研究证明“一个基因一个蛋白质”的概念是生物界的普遍规律。

二、遗传方式

基因携带着的遗传信息按一定方式从上代往下代传递,经过表达,形成一定的遗传性状或遗传病.致病基因的遗传方式多种多样，主要为单基因和多基因遗传两大类。

此外，某些染色体病也有特定的遗传方式。

（一）单基因遗传（singlegeneinheritance）

这类遗传性状或遗传病主要与一对基因有关，并按简单的孟德尔方式遗传。

1。

常染色体遗传（autosomalinheritance）单基因遗传中，凡某种性状的基因位于常染色体（第1~22号染色体）的任何一对上，这种性状的遗传属于常染色体遗传,可分为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。

（1）常染色体显性遗传（autosomaldominant

inheritance）:

一种性状或遗传病的基因位于常染色体上，这种基因性质如果是显性的,其遗传方式叫常染色体显性遗传（AD）。

等位基因之间的显性和隐性关系是相对的。

基因可以用符号来表示，显性基因用英文大写字母（如A）表示，其等位的隐性基因则用英文小写字母（如a）表示。

由于体细胞中的基因都成对存在，所以一个个体的基因型可能是AA、aa（纯合子）或Aa（杂合子）。

在显性遗传病中，基因型为AA的个体，由于纯合子的致病基因的作用,该个体是该病的患者；

基因型为aa的个体，由于纯合子的正常基因的作用，该个体是无病的正常人；

基因型为Aa的杂合子中，致病基因A的作用得以表现,也形成遗传病，基因A的作用表现出来,称显性基因，基因a的作用则被基因A所掩盖而得不到表现，叫隐性基因。

如果等位基因之间不存在显性和隐性关系，而是独立地制造自己的产物,杂合子中两种基因的作用都能得到表现，叫共显性（如ABO血型遗传）。

（2）常染色体隐性遗传（autosomalrecessiveinheritance）：

一种性状或遗传病的基因位于常染色体上,这种基因作用如果是隐性的，这种性状的遗传方式就叫常染色体隐性遗传（AR）。

隐性遗传病的特点是纯合状态时才表现为遗传病。

在杂合状态时（Aa）,由于有显性基因A的存在，基因a的作用不能表现，因而杂合体并不发病,与正常人近似，但可将致病基因a传给后代。

这样的个体叫致病基因或变异基因携带者。

2．性连锁遗传（sex-linkageinheritance）

如果基因位于X或Y染色体上，就与性连锁，这一基因所控制的性状传递方式就叫性连锁遗传，该遗传方式又可分为X连锁显性遗传、X连锁隐性遗传、Y连锁遗传（或限男性遗传）。

（一）多基因遗传（polygenicinheritance）

性状的表达受许多基因控制，而每一个基因对表型的效应都很小，但若干对基因作用积累，可以形成一个明显的效应。

研究表明，一些常见的畸形或疾病有明显的家族倾向，如高血压、冠心病、消化性溃疡及某些先天性畸形等，这些疾病有多基因遗传基础，可称为多基因遗传病.

三、遗传的变异

遗传物质发生的可遗传的变异称为突变（mutation），可分为两类。

（一）染色体畸变（chromosomeaberration）

染色体畸变指在某些条件下,细胞中的染色体组（genome）发生数量或结构上的改变，包括整个染色体组成倍的增加、个别染色体整条或某个节段的增减以及由于染色体个别改变位置所造成的染色体结构上的改变，其结果必然破坏基因作用之间的平衡，影响物质代谢的正常进行。

染色体畸变所引起的疾病称为染色体病，通常伴有发育畸形和智力低下，同时也是导致流产与不育的重要原因.

（二）基因突变（genemutation）

基因突变是指基因的硷基对组成或排列顺序由于物理、化学和生物等因素所引起的分子结构改变。

基因突变可以有三种结果：

一是变异的后果轻微，对个体不产生可察觉的有害或有利效应；

二是可能给个体的生育能力及适合度带来一定好处；

三是不利于个体的生育能力和生存,DNA分子结构变化、遗传信息改变，不能合成正常的蛋白质或酶。

蛋白质的质和量的异常所导致的一系列病理生理变化称为分子病.由于基因突变导致酶的质量改变，通过所催化的酶促反应所引起的一类疾病，称为遗传性代谢病。

第2节遗传因素对药代动力学的影响

麻醉药物的代谢主要在肝脏进行生物转化，代谢的方式包括氧化、还原、分解、结合等。

许多药物的代谢过程是由肝脏或其他组织的特异性或非特异性药物代谢酶所催化。

遗传基因调控药物代谢酶的合成，基因变异可导致药物代谢酶合成不足或缺陷，导致药物代谢异常。

一．血浆胆碱酯酶变异

酯酶（esterases）是机体内作用于酯键使物质发生水解反应的一类代谢酶的总称.酯酶对人体具有重要的生理、病理、药理和毒理学意义，如重要神经递质乙酰胆碱在体内有特异性的乙酰胆碱酯酶灭活。

人体有两种胆碱酯酶：

一种是乙酰胆碱酯酶（又名真胆碱酯酶,acetylcholinesterase，AChE），主要分布于红细胞膜，能特异性水解乙酰胆碱.对其他胆碱酯类水解较慢，AchE的活性在人群中并不呈遗传多态性分布;

另一种是丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase，BchE）,又名血清胆碱酯酶、假胆碱酯酶（pseudocholinesterase）和非特异性胆碱酯酶，由肝脏合成释放入血，能有效的水解包括琥珀胆碱和普鲁卡因在内的许多胆碱酯和其他酯类。

常规用量的琥珀胆碱能很快被BchE水解,仅有50％左右能到达神经肌肉接头,呼吸麻痹持续约2～3min。

（一）BchE变异

BchE的活性在人群中呈遗传多态性分布，遗传变异可引起BchE酶活性降低或丧失,此类病人接受常规用量的琥珀酰胆碱后，肌肉麻痹可持续1小时甚至数小时.这种异常临床反应是因为病人血清中的非典型（atypical,A）BchE对琥珀酰胆碱的亲和力很低，酶的活性降低，不能以正常的速率水解琥珀酰胆碱，神经肌肉接头处的琥珀酰胆碱积聚过多。

研究发现，非典型BchE与带正电荷的酯的结合能力缺陷是因为其本身带负电荷的底物结合部位有氨基酸改变。

此外，BchE还存在其他一些变异,如缄默（silent,S）变异，对氟化钠抑制不敏感的变异（F），J变异，K变异，H变异等。

S变异其纯合子的酶活性完全缺如或仅有正常酶活性的2%.H、J、K如果不合并其他变异，它们的表型（VH、VJ、VK）与正常个体（VU）则难以区别，但与其他变异如A变异合并杂合子（AH、AJ、AK）出现时,则易被检测出。

H变异在家系研究中，可导致酶活性降低90%以上；

J变异可使酶活性降低66％;

K变异可使酶活性降低33%，是最常见的变异，其发生率达1%。

应用琥珀酰胆碱时，VA或AK表型的个体肌肉麻痹与正常个体相比可略延长,AF、FS或AJ表型的个体则有较长时间的呼吸停止，而基因型为SS、AA或AS的个体则有显著的呼吸停止。

在临床实验中，对于琥珀酰胆碱反应异常的病人或有这种亲戚的病人，可间接通过酶抑制法确定BchE的表型和基因型，最常见的酶抑制剂是地布卡因（又名辛可卡因、dibucaine），地布卡因数目（dibucainenumber,DN）指10μmol

的地布卡因对BchE活性的百分抑制数。

正常BchE对地布卡因很敏感，80%以上活性可被其抑制,非典型BchE对地布卡因不敏感，仅20%的活性被抑制,DN为20。

确定DN分型时，应注意控制实验反应温度和浓度。

其他抑制剂如氟化钠、琥珀酰胆碱、丁醇（butanol）和尿素（urea）等，使F、H、J和K等变异得以发现.

在临床上应用神经刺激器有助于发现BchE表型异常，应用神经刺激器后给予琥珀酰胆碱,若病人发生Ⅱ相（非去极化）神经肌肉阻滞，则表明病人有异常的BchE基因异常。

（二）BchE遗传变异的分子遗传机制

正常BchE的蛋白为四聚体，四个亚基的结构完全一样，各包括574个氨基酸，这些氨基酸的分子量为65092，每个BchE亚基有10个天冬酰胺残基，其中有9个被糖基化而各带一短糖链，四聚体的BchE共结合有36个糖链。

BchE酶蛋白分子共带有72个负电荷。

根据人类基因命名委员会的命名，BchE代表酶蛋白，而四个字母全部大写并斜体的BCHE表示相应基因。

1、典型BchE的基因变异研究表明，在正常BchE上存在一个由带负电荷的氨基酸残基如天冬氨酸、谷氨酸等构成的阴离子底物结合部位，而非典型BchE上缺乏这一部位，影响酶分子与带正电荷配基的亲和力。

分子生物学研究显示，非典型BchE上的第209位发生AG的突变，导致酶蛋白第70位的天冬氨酸变成了甘氨酸（Asp70Gl