新瑞白聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液PPT课件下载推荐.ppt

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粒缺持续6-9天高危：

粒缺持续10天中性粒细胞减少的危害中性粒细胞减少是化疗延迟和剂量减少的首要原因（61.2%）。

中性粒细胞减少可显著降低患者生活质量粒缺患者的死亡率显著高于非粒缺患者与中性粒细胞数500的患者相比，中性粒细胞数20%）中中（10-20%）低低（10%）中性粒细胞减少性发热预防性应用中性粒细胞减少性发热预防性应用CSFc,e化疗治疗目的化疗治疗目的治愈治愈/辅助辅助f延长生存延长生存/生活质量生活质量控制症状控制症状/生活质量生活质量CSFs（1级）级）gCSFs（1级）级）iCSFsi考虑使用考虑使用CSF考虑使用考虑使用CSFi考虑使用考虑使用CSFk不使用不使用CSFj不使用不使用CSF不使用不使用CSFCSFs=生长因子l疾病l化疗方案d高剂量治疗剂量密集治疗标准剂量治疗l患者危险因素dl治疗目的（治愈性或姑息性）MGF-1FN发生的危险度为20%以上为高危，10%20%为中危，10%为低危，同时根据患者治疗目的是根治性/姑息性治疗来决定是否使用G-CSF高危患者不管是接受根治性还是姑息治疗，都须预防性使用G-CSF而中危患者可考虑使用G-CSF对于低危患者则不须使用G-CSF，仅当患者可能出现严重的粒细胞缺乏并发症甚至死亡时才考虑应用CSFs的一级预防MASCC关于FN风险的评分预测模型（源于1386例FN患者的数据分析）特征评分疾病负担没有或者轻度症状5中度症状3无低血压5无慢性阻塞性肺病4实体瘤或无既往真菌感染4门诊状态3无脱水3年龄20%）的疾病及化疗方案MGF-A隐性原发性腺癌隐性原发性腺癌吉西他滨、多西紫杉醇34乳腺癌乳腺癌多西紫杉醇每21天一次35表阿霉素（辅助性）36表阿霉素+序贯环磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（辅助性）36CMF经典（环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（辅助性）36AC（阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇（辅助性）（仅taxane部分）37AC+序贯多西紫杉醇+曲妥珠单抗（辅助性的）38FEC（氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇39紫杉醇每21天一次（转移性或复发性）40长春花碱（转移性的或复发性的）41宫颈宫颈癌癌顺铂+托泊替康（复发或转移性的）42托泊替康（复发或转移性的）43伊立替康（复发或转移性的）44结肠癌结肠癌FOLFOX（氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利铂）45食管癌食管癌伊立替康/顺铂46表阿霉素/顺铂/5-氟尿嘧啶47表阿霉素/顺铂/卡培他滨47中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20%）的疾病及化疗方案非非小细胞小细胞肺癌肺癌顺铂/紫杉醇（辅助、晚期/转移）59顺铂/长春瑞滨（辅助、晚期/转移）60顺铂/多西紫杉醇（辅助、晚期/转移）59,61顺铂/伊立替康（晚期/转移）62顺铂/依托泊甙（辅助、晚期/转移）63卡铂/紫杉醇（辅助、晚期/转移）62多西紫杉醇（晚期/转移）61卵巢卵巢癌癌卡铂/多西紫杉醇64小细胞小细胞肺癌肺癌依托泊甙/卡铂66睾丸癌睾丸癌依托泊甙/顺铂67子宫癌子宫癌多西紫杉醇（子宫癌，晚期或转移性）68在评估时，除了化疗方案和所治疗的特定的恶性疾病以外，还需要考虑下列因素：

老年患者，特别是65岁既往接受过化疗或放疗治疗前已经存在中性粒细胞减少或存在骨髓受侵治疗前存在：

中性粒细胞减少、感染/开放的伤口、最近手术史体能状况差肾功能差肝功能异常，特别是胆红素升高MGF-B中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20%）发生中性粒细胞减少性发热的患者危险因素对于非初次化疗的实体瘤患者及非髓系血液系统肿瘤患者，在化疗前应对患者的情况进行评估如上次化疗出现了FN或剂量限制性中性粒细胞事件，且上次化疗前已使用了G-CSF，则此次须考虑调整剂量或调整方案如上次没应用G-CSF，则此次须预防性使用G-CSF出现过一次FN的患者下次化疗后再次发生FN的几率为50%60%，而使用G-CSF可使再发风险降低50%出现FN后在下个疗程中预防性使用G-CSF的主要目的是维持化疗药物的剂量，但并没有研究表明对此类患者不减少化疗药物能够延长DFS或OSCSFs的二级预防MGF-2三大指南一致推荐感染预防性使用G-CSF一级预防FN发生的危险度为20%以上，必须进行一级预防FN发生的危险度为10%20%，考虑进行一级预防二级预防非初次化疗的实体瘤患者及非髓系血液系统肿瘤患者上次没应用G-CSF，则此次须预防性使用G-CSF出现过一次FN的患者下次化疗后再次发生FN的几率为50%60%，而使用G-CSF可使再发风险降低50%小结rhG-CSF的特点及不足特点预防中性粒细胞减少症的发生减轻中性粒细胞减少的程度缩短粒细胞缺乏症的持续时间加速粒细胞数的恢复减少合并感染发热的危险性不足体内半衰期短，仅为4-5个小时易被酶水解和肾脏清除多次注射引起不良反应半衰期不随剂量增加而增加粒细胞刺激因子逐渐进入长效制剂的时代美国1991年neupogen上市齐鲁2000年瑞白上市美国2002年neulasta上市齐鲁2015年新瑞白上市目前国内有G-CSF厂家16家，其中齐鲁制药瑞白占40%市场份额，年销售额额月10亿。

全球市场来看，amgen公司的短效G-CSF增速较为缓慢，长效制剂neulasta销售额由2002年的4.6亿美元增加到2013年的43.9亿美元，年复合增长率为22.7%。

PEG-G-CSF是聚乙二醇化的G-CSF其在filgrastim的氨基酸N端连接了一个20k道尔顿的PEG链。

PEG链无毒，不与生物组织或器官相互作用。

链上每个环氧乙烷单元可紧密地与2-3水分子关联，在蛋白质分子外形成一个高度水合的壳状结构这个壳状结构可以阻止蛋白质被水解或被巨噬细胞吞噬。

并且高度水化的结构可阻止分子被肾小球滤过。

PEG-G-CSF分子结构特征G-CSFPEGPEG-G-CSFPEG-G-CSF的结构分子量是G-CSF的2倍以上18.8KDa重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）20KDa聚乙二醇（PEG）+rhG-CSF蛋白蛋白N末端定点交末端定点交联聚乙二醇化聚乙二醇化重重组人粒人粒细胞胞刺激因子刺激因子聚乙二醇化聚乙二醇化改善蛋白质药物溶解性、稳定性、免疫原性和药代动力学特征改善蛋白质药物溶解性、稳定性、免疫原性和药代动力学特征多种聚乙二醇化药物已在国内外上市：

聚乙二醇化脂质体多柔比星，多种聚乙二醇化药物已在国内外上市：

聚乙二醇化脂质体多柔比星，聚乙二醇化干扰素等聚乙二醇化干扰素等PEG-rhG-CSF在体内主要由中性粒细胞表面的rhG-CSF受体介导清除，这与rhG-CSF主要由肾小球滤过清除不同，且随着外周血中中性粒细胞绝对计数（ANC）的升高，血浆PEG-rhG-CSF浓度明显下降，这种现象被称为PEG-rhG-CSF血药浓度的“自我调节”（Self-regulation）作用。

避免ANC过高PEG-G-CSF经中性粒细胞介导而清除，高效升白且避免ANC过高特点长效G-CSF普通G-CSF优势清除方式在血液中清除受ANC的介导肾小球过滤清除+ANC介导的清除机体自我调节清除机制，更加智能高效半衰期血浆半衰期47小时血浆半衰期3-8小时一个化疗周期一次用药即可血药浓度血药浓度更持续稳定峰浓度与谷浓度差异大更有效预防FN，减少3、4度粒细胞减少的持续时间给药频率每个化疗周期（21天）仅注射一次每天注射用药方便，患者依从性更好PEG-G-CSF与G-CSF比较的优势研究发现，当PEG-G-CSF的血药浓度大于2ng/ml时，ANC值与PEG-G-CSF的血药浓度呈负相关。

用药后的第12天，所有入组患者的ANC均大于109/L，由于PEG-G-CSF的负反馈调节机制，PEG-G-CSF的血药浓度均小于0.2ng/ml。

安全性评估：

密集化疗用药方案研究机体自我调节清除机制使PEG-G-CSF血液浓度维持到粒细胞计数恢复正常水平用药12天之后粒细胞无明显增加，提示第二个化疗周期可以在注射PEG-G-CSF后第12天开始。

新瑞白3期临床试验总结目的观察PEG-rhG-CSF用于预防乳腺癌患者和非小细胞肺癌患者化疗后引起的中性粒细胞减少的安全性与疗效，为临床合理应用提供依据。

方法依据随机、开放、平行对照原则，将受试者按1:

1:

1比例随机分配:

试验1组（PEG-rhG-CSF100g/kg，PEG-G-CSF100UG/KG组）试验2组（PEG-rhG-CSF6mg，PEG-G-CSF6MG组）对照组（rhG-CSF5g/kg/day，G-CSF5UG/KG组）乳腺癌患者接受2个化疗周期的试验观察，非小细胞肺癌患者根据病情接受1-2个化疗周期的试验观察。

所有患者采用TAC/TA联合化疗方案或多西他赛联合卡铂化疗方案，化疗周期均为21天一个周期新瑞白疗效显著，不劣于G-CSF5ug/kg/d连续使用10天注射，且更具临床优势进行TAC/TA化疗方案的乳腺癌或非小细胞肺癌患者，于化疗后48小时单次注射PEG-rhG-CSF100g/kg或6mg固定剂量，不良反应发生率低，程度轻，疗效确切。

与连续注射rhG-CSF5g/kg/d比较，预防化疗引起的中性粒细胞减少的疗效相当且更具优势。

新瑞白安全性好，不良反应发生率与G-CSF5ug/kg每日注射相当国外多项研究表明，长效G-CSF具有更好的临床获益肿瘤类型FN发生率有效性安全性粒缺发生率住院发生率化疗剂量改变发生率抗生素使用率AEs发生率PEG-G-CSFn=77G-CSFn=75高风险乳腺癌13%vs20%4度C1：

84%vs83%18%vs31%减量：

-5%had25%正常剂量90%17%vs21%G-CSF相关：

ALL：

57%vs58%严重：

1.3%vs2.7%骨痛：

37%vs42%严重：

1%vs8%PEG-G-CSFn=147G-CSFn=150乳腺癌9%vs18%4度C1：

77%vs79%-骨痛：

25%vs26%G-CSF相关：

严重：

19%vs20%PEG-G-CSFn=463Placebon=465乳腺癌1vs17%-FN1%vs14%正常剂量80%vs78%2%vs10%骨痛：

31%vs27%严重：

2%vs1%PEG-G-CSFn=123Placebon=118直肠癌2%vs8%3/4度:

13%vs43%CIN：

6%vs8%CIN：

减量：

3.3%vs11%延迟：

4.1%vs19.5%FN：

2%vs7%骨痛：

10.5%vs0.9%严重：

0.8%vs0%PEG-G-CSFn=151NSCLC3.3%-AdaptedfromAlenaM.Pfeil，SupportCareCancer（2015）肿瘤类型FN发生率有效性安全性粒缺发生率住院发生率化疗剂量改变发生率抗生素使用率AEs发生率PEG-G-CSFn=343实体瘤4%3/4度；

30%CIN/FN：

5%CIN：

2%延迟：

5%CIN；

10%骨痛：

12%N=73NHL15%3/4度：

82%CIN/FN：

17%CIN