中性粒细胞缺乏伴发热指南更新解读PPT课件下载推荐.ppt

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北京大学人民医院（黄晓军、刘开彦、闫晨华）；

福建医科大学附属协和医院（胡建达）；

中国医学科学院血液学研究所、血液病医院（冯四洲）；

山东大学齐鲁医院（侯明）；

上海交通大学医学院附属瑞金医院（胡炯）；

华中科技大学同济医学院附属协和医院（胡豫）；

新疆医科大学第一附属医院（江明）；

中山大学附属第一医院（李娟）；

南方医科大学南方医院（刘启发）；

哈尔滨血液肿瘤研究所（马军）；

天津医科大学总医院（邵宗鸿）；

河南省肿瘤医院（宋永平）；

苏州大学附属第一医院（孙爱宁、吴德沛）；

安徽省立医院（孙自敏）；

上海交通大学医学院附属第一人民医院（王椿）；

兰州大学第二医院（张连生）；

第三军医大学新桥医院（张曦）2016版指南更新工作概要指南目录前言一定义二流行病学三患者风险评估四诊断：

病史、体检及实验室检查五初始经验性抗菌药物治疗六抗菌药物调整七抗菌药物使用疗程八预防性应用抗菌药物的时机结束语：

展望前言一定义二流行病学三诊断四患者风险评估和耐药评估五初始经验性抗菌药物治疗六抗菌药物调整七抗菌药物使用疗程八抗菌药物预防用药的指征2016版2012版2016版指南更新内容指南目录2016版指南关键更新1中国粒缺发热患者全国多中心流调数据中国粒缺发热患者全国多中心流调数据2纳入纳入ECIL-4ECIL-4粒缺发热治疗的新理念粒缺发热治疗的新理念一、定义中性粒细胞缺乏：

患者外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）0.5109/L，或预计48小时后ANC0.5109/L；

严重中性粒细胞缺乏指ANC0.1109/L。

发热：

口腔温度单次测定38.3（腋温38.0），或38.0（腋温37.7）持续超过1小时。

中性粒细胞缺乏期间应避免测定直肠温度（和直肠检查），以防止定植于肠道的微生物进入周围黏膜和软组织。

80%以上的造血系统恶性肿瘤患者和10%50%的实体肿瘤患者在1个疗程化疗后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热。

造血系统恶性肿瘤患者发生中性粒细胞缺乏伴感染时常伴有较高的死亡率。

据报道，13%60%接受造血干细胞移植的患者发生血流感染，病死率达12%42%。

在目前国内医疗条件下，当中性粒细胞缺乏持续21d时感染的发生率明显增高。

二、流行病学中性粒细胞缺乏伴发热患者的临床表现不典型，感染部位不明显或难以发现，病原菌培养阳性率低。

中国血液病粒细胞缺乏伴发热患者的流行病学调查显示，中心静脉置管（CVC）、消化道黏膜炎、既往90d内暴露于广谱抗生素和中性粒细胞缺乏7天是中性粒细胞缺乏伴发热的危险因素。

二、流行病学（续）新增多因素分析PHR中心静脉置管0.00013.407消化道黏膜炎0.000110.548既往90d内暴露于广谱抗生素7天0.00014.194闫晨华等.中国血液病患者中性粒细胞缺乏伴发热的流行病学研究：

多中心前瞻性研究.中华血液学杂志2016我国中性粒细胞缺乏伴发热患者中，能够明确感染部位的约占54.7%，最常见的感染部位是肺，其后依次为上呼吸道、肛周、血流感染等二、流行病学（续）新增能够明确感染微生物的比例13.0%致病菌以革兰阴性菌为主，占全部细菌总数的54.0%13%二、流行病学（续）新增包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、鲍曼不动杆菌；

包括表皮葡萄球菌、肠球菌（包括VRE）、链球菌属、金黄色葡萄球菌（包括MRSA）、凝固酶阴性葡萄球菌不同感染部位的致病菌谱有明显差异：

血流感染以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌为主，肺部感染以铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄曲霉和鲍曼不动杆菌为主。

G-G+致病菌谱非发酵菌耐药发生率的上升增加了临床抗菌治疗的难度二、流行病学（续）更新非发酵菌在革兰阴性菌中占较大比例中国CHINET细菌耐药监测网2011-2014年在医院内分离的革兰阴性菌中非发酵菌所占比例波动于26.7%37.7%中国粒细胞缺乏伴发热血液病患者流调非发酵菌在革兰阴性菌中的检出比例为37.2%非发酵菌对常用抗菌药物的耐药发生率明显增高近10年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药发生率从2005年的30%左右上升至2014年的62.4%2015年我国对亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌的检出率高达58.0%三、诊断详细的病史询问和体格检查：

以发现感染的高危部位和隐匿部位。

但有相当一部分患者无法明确感染部位。

实验室检查：

至少每3d复查一次全血细胞计数、肝肾功能和电解质。

建议进行降钙素原、C反应蛋白等感染相关指标的检查。

微生物学检查：

至少同时行两套血培养检查，如果存在CVC，一套血标本从CVC的管腔采集，另一套从外周静脉采集。

无CVC者，应采集不同部位静脉的两套血标本进行培养，采血量为每瓶10ml。

如果经验性抗菌药物治疗后患者仍持续发热，可以每隔23d进行1次重复培养。

同时根据临床表现，对可能出现感染部位进行相应的微生物学检查。

中性粒细胞缺乏伴发热部位特异性的病史及体检，包括：

肺和腔窦皮肤血管内植入设备如导管消化道肛周/外阴周围尿路神经系统补充病史主要合并症症状发生持续时间近期抗菌素使用/预防性用药日常常用药物发热前的暴露因素周围有类似症状患者宠物旅行结核杆菌暴露新近血制品应用实验室检查：

全血细胞计数、肝肾功能、电解质感染相关指标尿常规有呼吸系统症状者行影像学检查两套血培养（每套2瓶）：

外周静脉+中心静脉置管；

2处外周静脉（无中心静脉置管）中段尿培养有尿路感染症状或体征留置导尿管尿液分析结果异常部位特异性培养：

咳痰或呼吸道症状（痰培养，支气管肺泡灌洗液培养、胸部影像学检查）皮肤穿刺/皮肤病变活检腹泻（粪便培养，艰难梭菌培养，肠道菌群筛查）导管经皮入口部位炎症（常规、真菌和分枝杆菌培养）头痛等中枢神经系统症状（脑脊液培养，头颅或鼻窦CT）导管相关感染的微生物学检查其他相应部位影像学检查图1中性粒细胞缺乏伴发热患者诊断流程更新四、患者风险评估和耐药评估患者危险度分层是中性粒细胞缺乏伴发热患者治疗开始前必要的工作，对于后续经验性选择抗生素至关重要。

高危和低危患者参照IDSA指南定义，高危患者应首选住院接受经验性静脉抗菌药物治疗，不符合低危标准的患者在临床上均应按照高危患者指南进行治疗。

随着抗生素耐药问题的日趋严重，中性粒细胞缺乏伴发热患者在经验性治疗前还应参考ECIL-4经验治疗指南进行耐药评估四、患者风险评估和耐药评估（续）危险度定义高危符合以下任何一项者严重中性粒细胞缺乏（0.1109/L）或预计中性粒细胞缺乏持续7天有以下任一种临床合并症（包括但并不限于）：

血流动力学不稳定；

口腔或胃肠道黏膜炎，吞咽困难；

胃肠道症状（腹痛、恶心、呕吐、腹泻）；

新发的神经系统改变或精神症状；

血管内导管感染，尤其是导管腔道感染；

新发的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病肝功能不全（转氨酶水平5倍正常上限）或肾功能不全（肌酐清除率30ml/min）低危预计中性粒细胞缺乏在7d内消失，无活动性合并症，同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定。

中性粒细胞缺乏伴发热患者的危险度分层1患者先前有耐药病原体定植或感染，尤其是：

产超广谱内酰胺酶（ESBL）或产碳青霉烯酶的肠杆菌耐药非发酵菌：

铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），尤其是万古霉素MIC2mg/L耐万古霉素肠球菌2先前接触过广谱抗菌药物，尤其是第三代头孢菌素类、喹诺酮类3重症疾病，如晚期肿瘤、脓毒血症、肺炎4院内感染5长期和（或）反复住院6使用导尿管7老年患者8留置重症监护病房新增中性粒细胞缺乏伴发热患者耐药细菌感染的危险因素四、患者风险评估和耐药评估（续）五、初始经验性抗菌药物治疗在感染危险度和耐药评估后应当立即经验性使用抗菌药物。

初始经验性抗菌药物治疗旨在降低细菌感染所致的严重并发症和病死率。

其原则是覆盖可迅速引起严重并发症或威胁其生命的最常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果。

五、初始经验性抗菌药物治疗（续）更新选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性和安全性良好的广谱药物，并需注意抗菌药物与治疗原发疾病的药物（如血液系统肿瘤的化疗药物等）之间是否存在药物毒副作用的叠加。

经验性抗菌药物治疗患者抗菌药物细菌危险度分层感染部位脏器功能当地流行病学和耐药监测数据本单位流行病学和耐药监测数据广谱药物PK/PD不良反应等五、初始经验性抗菌药物治疗（续）低危患者初始治疗门诊或住院接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗联合口服环丙沙星、阿莫西林-克拉维酸、左氧氟沙星或莫西沙星密切观察；

病情加重者最好能在1小时内到达医院不能耐受口服抗菌药物治疗或不能保证病情变化及时到达医院，应住院治疗。

反复发热或出现新的感染征象必须再次住院治疗高危患者必须立即住院治疗。

在根据危险度分层、耐药危险因素、当地病原菌和耐药流行病学数据及临床病程的复杂性对患者进行评估后，对病情较轻的患者建议采取升阶梯策略，旨在通过经验性使用头孢菌素类等广谱抗生素来降低因抗生素过度使用造成的细菌耐药增高；

对病情较为危重的患者，采取降阶梯策略，以改善预后。

更新五、初始经验性抗菌药物治疗（续）危险因素1休克，血流动力学不稳定，低血压，感觉丧失2局灶性感染（如肺炎、肠炎、中心静脉导管相关感染）3住院4长期和严重营养不良5并发症（出血，脱水，器官衰竭，慢性病）6高龄（60岁以上）新增中性粒细胞缺乏伴发热患者复杂临床感染的危险因素五、初始经验性抗菌药物治疗（续）中性粒细胞缺乏伴发热患者升阶梯和降阶梯治疗策略的适应证和经验性抗菌药物选择的建议新增五、初始经验性抗菌药物治疗（续）治疗策略适应证抗菌药物选择升阶梯策略无复杂表现不确定有耐药菌定植此前无耐药菌感染耐药菌感染不是本中心中性粒细胞缺乏伴发热的常见原因抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟，头孢他啶）-内酰胺酶抑制剂复合制剂（哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）替卡西林克拉维酸哌拉西林+庆大霉素降阶梯策略临床表现复杂已知有耐药菌定植此前有耐药菌感染耐药菌感染是本中心中性粒细胞缺乏伴发热的常见原因抗假单胞菌-内酰胺类联合氨基糖苷类或喹诺酮类；

重症患者选择-内酰胺类中的碳青霉烯类（亚胺培南-西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆）内酰胺类利福平糖肽类、利奈唑胺等覆盖革兰阳性耐药菌（如果存在革兰阳性菌风险）高危患者静脉应用的抗菌药物必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物。

鉴于耐药菌比例日益增加，在初始选择药物时还应基于体外药敏试验、已知特定病原体的最敏感药物、药物代谢动力学/药物效应动力学资料。

在权衡风险获益后，也可以经验性选择替加环素、磷霉素等。

五、初始经验性抗菌药物治疗（续）既往耐药菌定植或感染患者的经验性初始治疗药物选择耐药菌类型治疗方式耐药肠杆菌科定植或感染产ESBL菌碳青霉烯类产碳青霉烯酶菌（CRE）-内酰胺酶抑制剂复合制剂+替加环素+/-氨基糖苷类或磷霉素耐药非发酵菌定植或感染耐-内酰胺类抗生素铜绿假单胞菌-内酰胺酶抑制剂复合