XX片剂清洁验证方案Word文件下载.docx
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质量部QC
批准人
质量部
批准日期
二、清洁验证的风险评估….………………………………………………10
四、对不符合可接受标准的测试结果所采取的措施：
……………………14
五、再验证：
…………………………………………………………………14
六、注意事项：
………………………………………………………………14
一、验证概述：
1.1验证对象：
本次验证对象为XX片（10mg）生产设备的清洁操作规程（详见表1，XX片生产使用设备与清洁操作规程列表），程序详细描述所采用设备各部件的拆卸、纯化水冲洗及用消毒剂消毒操作。
本次验证主要针对设备生产XX后的清洁效果进行验证。
表1XX片生产使用设备与清洁操作规程列表
设备名称
设备型号
清洁操作规程
风冷式粉碎机
FL-350
湿法混合颗粒机
HLSG-200B
流化床喷雾干燥制粒机
WSG60
摇摆式颗粒机
YK160
200L
高速压片机
P1200C/30
热成型泡罩包装机
MB441
固体制剂工器具清洁操作规程
1.2验证目的：
由于固体车间片剂生产线用于多个产品的生产，为确保产品的质量，保证XX片（10mg）在相关设备生产结束后可以用现行的清洁程序清洗干净，不产生由XX残留所造成的交叉污染，特制定本验证方案。
本方案对该设备清洗的方法及清洗的效果进行综合评定，确认其清洁程序的可行性、有效性和稳定性。
1.3验证产品的选择：
本次验证为增加产品组中新产品的验证，本方案详细描述该设备清洁验证步骤和要求，要求对该设备进行连续三批的清洁验证，以确认其清洁程序的可行性、有效性及稳定性。
1.4验证小组成员及分工：
表2：
公司职务
验证小组职务
验证工作职责
质量部经理
组长
验证总负责人，验证方案、验证报告批准，参与偏差的处理
生产部经理
组员
验证方案、验证报告的审核，参与偏差的处理
质量部QA负责人
验证文件的审核、验证工作的管理、参与验证过程中偏差的处理
固体车间主任
验证文件的审核及组织本部门按照批准的验证方案准确执行，复核部分检测数据，参与验证过程中偏差的调查处理
质量部QC负责人
验证方案中检验项目及方法的审核及组织本部门按照批准的验证方案准确执行，复核部分检验数据，参与验证过程中偏差的调查处理。
质量部QC验证人员
按照验证方案进行取样检测、提供验证所需的全部检测数据
质量部QA验证人员
本项验证工作的组织、协调，制定验证方案、验证记录，出具验证报告
质量部QA质量检查员
验证实施过程中的质量检查，确保结果的可靠性
操作人员
负责按照验证方案协助实施验证工作并及时完成验证记录
二、清洁验证的风险评估
2.1风险评估工具：
2.1.1风险等级计算（RPN）：
RPN=OxSxD
O=失败发生的频率
S=失败的严重性
D=发现失败的概率
原则：
三个数值各自独立发生。
2.1.1.1发生频率（O）：
发生频率
评估值
不可能：
每年发生小于一次或不可能发生
1
很低：
每年最多发生3次
2
低：
每月至少发生一次
3
中：
重复发生
4
高：
经常发生，有上涨的趋势或肯定会发生
5
2.1.1.2失败严重性（S）：
产品质量方面的严重程度
评估值
对产品质量无大影响的
对技术结果有影响，但对产品质量无影响
产品质量出现微小的缺陷，需要采取适当措施（如：
对最终检测需要更频繁的监控，增加检测等）
产品质量出现重大缺陷，需要采取大规模的措施（如：
不合格批，产品召回等）
可能会对客户造成伤害的重大缺陷
2.1.1.3失败发现频率（D）：
发现概率
能100%自动控制，且有报警系统或在之后的操作中能完全解决
一般：
能100%控制，采用不同的分析方式，如：
用报警系统检测生产数据或在之后的操作中很容易发现
经常做中控、不断监控或易发现，可控的
已建立质量控制或不易发现的缺陷
无法发现或通过常规检查可以发现
2.1.2RPN值的评估（RPN）：
风险等级值是O，S和D相乘的结果。
PRN值在1-125之间，根据我公司的抗风险能力及公司实际情况采用下图中的限度2。
2.1.3依据风险等级值将风险划分为低风险、中等风险、高风险，具体如下：
1-16（低风险：
应有一定的控制措施防止风险进一步升高）；
17-36（中等风险：
须立即采取有效措施控制解决）；
37-65（较高等风险：
应立即采取有效措施控制解决，增加监控频次及力度）。
66-95（高等风险：
应立即采取有效措施控制解决，在得不到有效解决之前，不得继续生产）。
95-125（最高风险：
应停止生产整顿）。
停止生产整顿
无有效措施控制，不得生产
有效措施控制解决，增加监测频次及力度
有效措施控制解决
控制措施防止风险升高
125
RPN=95
RPN=65
RPN=36
RPN=16
2.2清洁验证过程中的风险分析
风险项目
风险因素
风险分析
风险等级
风险控制
O
S
D
RPN
API性质
几乎不溶于水，易溶于甲醇和丙酮，具体见附表1.
低风险
按照活性成分含量、溶解性、毒性、副作用、治疗剂量以及生产周期等分析车间所有产品的风险程度，归纳出最坏情况进行清洁验证。
辅料影响
未充分考虑产品辅料的影响，可能清洁不彻底导致微生物滋生
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对于清洁验证中产品的风险评估中加入考虑辅料的溶解性。
特别注意含有水不溶辅料的产品。
清洁验证不但研究API的残留量，还需研究微生物的残留量，根据欧盟GMPManual及实际情况确定微生物残留限度。
清洁程序
清洁程序本身不合理
清洁程序需要根据物料溶解性、被清洁设备的构造以及使用的清洁剂等制定，检查所有清洁SOP，并对照物料溶解性列表，确认所有清洁程序合理有效
清洁所用到的所有清洁剂及清洁工具
清洁所用清洁剂失效或受污染，导致清洁过程中产生引入其他非来自产品的污染。
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中等风险
清洁剂、酸、碱液或有机溶剂打开前，认真检查外观应无破损、在有效期内；
开瓶后按质量标准要求的条件储存。
数据记录及分析
验证过程中，数据记录错误或计算错误导致验证失败
每个步骤结束后，由2人确认数据记录正确。
再进入下一个步骤。
分析计算时，由2人计算。
设备
清洁验证限度计算时，设备不完全，导致限度偏高
验证前，再次确认是否所有设备包括辅助工具都包含在内。
取样
取样部位不合理，关键部位，如API可能残留较多的部分没有包括
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确认设备关键部位，如API可能大量残留的部位、难清洗到的部位。
用图片形式清楚说明取样部位。
取样工具未清洁干净，导致再次污染
制定取样工具的清洁程序，确定工具的清洁有效期，清洁完毕贴上清洁标识；
使用前检查工具是否有清洁标识，确保使用洁净的工具。
取样方式及样品介质
进行分析方法验证，分析取样回收率。
样品
样品在传输和存放以及分析过程中被污染或降解等导致结果受影响
详细描述样品的传输步骤和存放要求。
考虑光、温度、湿度对样品的影响，选择存放容器和存放环境。
规定样品存放时间，选择适当的分析方法，确保样品在传输和存放以及分析过程中不受影响。
实验前，检查环境（空调、压差）、容器、设定的分析方法等是否符合要求。
并尽快完成所有检验项目。
检验方法
活性成分的检验方法不灵敏、不精确，影响验证结果.
根据产品活性成分的性质，参考欧洲药典以及生产工艺，选择灵敏精确的检验设备，制定检验方法。
进行分析方法验证，确定方法有效性。
人员
操作人员清洁程序错误
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制定清楚详细的清洁SOP。
验证前对操作人员进行相应培训。
取样人员取样错误
制定清楚详细的取样SOP。
分析人员分析错误
制定清楚详细的分析检测以及数据统计计算的SOP。
人员卫生差
对所有人员进行人员卫生相关培训。
按照人员进入洁净区流程进入。
清洁验证中包含微生物限度的验证。
环境
空气净化系统
定期进行系统检测
工艺用水系统
附表1
产品名称
剂型
活性成分含量
溶解性
产品涉及的辅料及辅料的溶解性
毒性
与哪些药物同时服用会有副作用
每日最大剂量
XX片
片剂
10mg
易溶于氯仿、甲醇、乙醇，溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮，几乎不溶于水
辅料为：
1.乳糖：
溶于水；
2.玉米淀粉：
不溶于冷水；
3.硬脂酸镁：
不溶于水；
毒理学动物试验未见明显致畸作用
1.同时服用酮康唑、大环内酯类抗生素、西咪替丁、茶碱等药物，会提高XX在血浆中的浓度。
2.抑制肝药物代谢酶功能的药物能使本品的代谢减慢。
考虑风险因素，为防止交叉污染，降低病人安全隐患，按照品种，对以上最坏情况的五个品种进行清洁验证，提出有效合理的清洁方法及取样方法，并对此方法进行评估，确定需进行清洁验证情况概述如下：
根据分析方法验证的风险评估结果，此过程未出现高等级风险，但对于低等风险，我们仍采取了控制措施，以防止风险升高；
并且针对“清洁所用清洁剂失效或受污染，导致清洁过程中产生引入其他非来自产品的污染”、“取样工具未清洁干净，导致再次污染”、“操作人员清洁程序错误”等的中等风险，通过分析，分别采取了有效的风险控制措施，1,清洁剂、酸、碱液或有机溶剂打开前，开瓶后按质量标准要求的条件储存。
固态和液态物料必须在有效期内使用。
2.制定取样工具的清洁程序，确定工具的清洁有效期，使用前检查工具是否清洁。
3制定清楚详细的清洁SOP。
所有措施需在验证启动后严格执行。
通过以上风险分析，基于现行公司体系，采用的控制措施没有为体系引入新风险。
三、验证内容：
3.1验证相关文件
3.1.1标准操作规程
本次清洁验证方案是根据下表3中已批准的标准操作规程制定。
表3
文件编号
文件名称
车间清洁标准操作规程
FL-350风冷式粉碎
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