血药浓度的扩散模型.docx

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血药浓度的扩散模型

A班（第1次）

队长名：

孔令琪（数科院数学2班）

队员名：

李锦（数科院数学2班）

队员名：

陈蕾（数科院数学2班）

药物在体内的分布与排除的一室建模与分析

摘要本文通过讨论了在快速静脉注射、恒速静脉滴注（持续时间为τ）和口服或肌肉注射三种不同给药方案下，药物在体内的动态流程与药理反应的定量关系，运用微分方程的思想，建立了一室模型，并用符号表示出了血药浓度变化的方程；运用常数变异法、分类讨论法、归纳法、递推等数学方法，以及MATLAB、几何画板,Mathtype等数学软件，求解出了模型，画出了血药浓度曲线的图形。

本文建立的模型可以应用于新药研发和剂量确定，可以推广到二室模型甚至多室模型，藉此设计出更加完善的给药方案。

针对问题1，建立了一室模型（只有中心室），并用符号表示出了一般情况下血药浓度变化的方程；分别分析了在快速静脉注射、恒速静脉滴注（持续时间为τ）和口服或肌肉注射3种不同给药方式下，模型满足的初始条件；运用常数变异法，并结合初始条件，求解出了三种不同给药方式下中心室血药浓度变化方程的解；再利用MATLAB画出了血药浓度曲线的图形。

针对问题2，基于问题1中求解出的快速静脉注射血药浓度方程，求出了从0时刻开始每相隔时间T中心室的血药浓度变化，在初始条件不断变化的情况下，由递推和归纳求解出了不同时间段的血药浓度方程并用MATLAB进行编程画出了曲线图；由确定出了稳态条件，在稳态条件下，结合整个给药过程和血药浓度的控制范围，确定了多次重复给药的时间间隔和固定剂量。

另外，采取加大首次剂量给药的方式,设计出了给药方案。

针对问题3，采用与问题2相同的求解思路，基于问题1中求解出的恒速静脉注射和口服（或肌肉注射）的多次重复给药方式下中心室的血药浓度变化的方程，求出了从0时刻开始每相隔时间T中心室的血药浓度变化，在初始条件不断变化的情况下，分别由递推求解出了恒速静脉滴注和口服（或肌肉注射）的多次重复给药方式下中心室的血药浓度变化的方程，并运用MATLAB进行编程，画出了曲线图。

由t确定出了稳态条件，解决了在稳态条件下给药时间间隔T和每次给予固定剂量D的问题。

关键词一室模型；血药浓度；给药方式；稳态

一问题重述

药物动力学（pharmacokinetics）是一门研究药物在体内的药量随时间变化规律的科学。

作为近20年来才获得迅速发展的药物新领域，它采用数学分析的手段来呈现药物在体内的动态变化过程。

因此，这门学科有利于研究药物在体内吸收、分布和排除的动态过程与药理反应之间的定量关系，对于新药研发、剂量确定、给药方案设计等药理学和临床医学的研究和发展都具有重要的指导意义和实用价值。

现在考虑在快速静脉注射、恒速静脉滴注（持续时间为τ）和口服或肌肉注射3种不同给药方式下，模型应满足的初始条件；根据已知条件求解出了三种不同给药方式下中心室血药浓度变化方程的解，再利用MATLAB画出了3种不同给药方式下，血药浓度曲线的图形；按固定时间间隔，每次给予固定剂量的多次重复给药方式，来研究3种不同给药方式下，中心室血药浓度变化的动态过程，并运用MATLAB进行编程，画出了曲线图‘确定出稳态条件，解决了在稳态条件下给药时间间隔T和每次给予固定剂量D的问题。

经过初步分析，首先需要建立房室模型（CompartmentModel），并藉此求解出在快速静脉注射、恒速静脉滴注（持续时间为τ）和口服或肌肉注射3种不同给药方式下，人体内血药浓度大小的变化规律。

为了维持药品的疗效和保证机体的安全,要求血药浓度控制在最佳范围内。

现考虑下列三个问题：

问题1：

建立一室模型（只有中心室）,分别考虑在快速静脉注射、恒速静脉滴注（持续时间为τ）和口服或肌肉注射这三种不同给药方式下，中心室的血药浓度变化方程，根据方程画出血药浓度曲线的图形。

问题2，考虑在问题1的基础上，添加“快速静脉注射的多次重复给药方式”这一条件后，中心室血药浓度的变化，求出变化后的血药浓度方程并作出图像。

根据血药浓度控制的最佳范围，确定出多次重复给药的时间间隔和固定剂量。

另外，采取加大首次剂量给药的方式，设计出给药方案。

问题3，考虑在问题1的基础上，添加“恒速静脉滴注和口服（或肌肉注射）的多次重复给药方式”这一条件后，人体血药浓度的变化，求出变化后的血药浓度方程并作图。

选择其中一种方式，讨论在血药浓度控制范围内，多次重复给药的时间间隔和固定剂量。

二问题分析

针对问题一，具体实施步骤如下：

针对问题二，具体实施步骤如下：

针对问题三，具体实施步骤如下：

三模型假设

1.药物进入机体后全部进入中心室；

2.中心室在整个给药过程中容积不变；

3.中心室向体外的排除速率与血药浓度成正比；

4.忽略中心室与其他房室的药物转移，以及中心室对药物的吸收；

5.假定快速静脉注射注射瞬间药物全部进入中心室。

四符号表示

给药速率

中心室的药量

吸收室的药量

血药浓度

容积

任意常数

任意常数

药物剂量

排除速率系数

恒速静脉滴注的速率

药物由吸收室进入中心室的转移速率系数

时刻

τ

恒速静脉滴注持续时间

多次重复给药时间间隔

血药浓度被控制范围内的最小值

血药浓度被控制范围内的最大值

重复给药次数

五模型建立与求解

综合以上问题分析、基本假设以及符号表示，通过建立数学模型解决如下三个问题：

5.1三种给药方式血药浓度变化

如图1所示，首先建立如下一室模型

图1中心室示意图

（1）

与血药浓度，房室容积显然有关系式：

（2）

方程

（2）代入方程

（1）可得：

（3）

方程（3）是线性常系数非齐次微分方程，它的解由对应的齐次方程的通解和非齐次方程的特解组成。

求解出它的解的形式为（为它的特解）:

（4）

为了求解出（4），需要设定给药速率和初始条件，考察以下三种常见的给药方式:

5.1.1?

快速静脉注射

经过分析可知，快速静脉注射瞬间药物全部进入中心室，给药速率为0，故初始条件为：

（5）

将条件（5）代入方程（4），可以求解出快速静脉注射给药方式下中心室的血药

浓度方程。

故快速静脉注射的血药浓度方程为：

（6）

根据方程（6）利用MATLAB画出血药浓度曲线图。

血药浓度曲线如图2所示：

图2一次快速注射血药浓度图像

5.1.2恒速静脉滴注

静脉滴注的速率恒定，滴注持续时间，分析可知当时，和初始条件如下：

（7）

将条件（7）代入方程（4），运用“常数变易法”可求解出方程特解：

（8）

则时中心室的血药浓度方程：

（9）

当时，将代入（9）可求出初始条件：

（10）

将条件（9）代入方程（4）可求解出在时中心室的血药浓度方程：

（11）

故恒速静脉滴注的血药浓度方程为：

（12）

血药浓度曲线如图3所示：

图3恒速注射血药浓度变化图

5.1.3口服或者肌肉注射?

这种给药方式相当于在药物输入中心室之前现有一个将药物吸收入血液的过程，其后再随着血液循环进入中心室。

因此将这个过程简化为有一个吸收室。

如图4.为吸收室的药量，药物由吸收室进入中心室的转移速率系数为，于是满足

（13）

图4药物经吸收室进入中心室

其中是给药量，而药物进入中心室的速率为

（14）

将方程（13）的解代入（14）式得：

（15）

将方程（15）和条件代入（4）运用“常数变易法”可求解出方程（3）的解。

?

故口服（或肌肉注射）的血药浓度方程为：

血药浓度曲线如下图5

图5一次口服或肌肉注射血药浓度图像

5.2?

快速静脉注射的多次重复给药方式?

在问题1的求解结果下，进一步分析快速静脉注射的多次重复给药方式下血药浓度变化和给药方案。

?

5.2.1?

血药浓度变化?

由问题1可知，在时间段内快速静脉注射时间的血药浓度为方程（6）。

?

设多次重复给药时间间隔T，则在未进行第二次注射的条件下，T时刻血药浓度为：

?

第二次注射后，T时刻血药浓度为：

（16）

当时的血药浓度为：

（17）

根据（17），在未进行第三次注射的条件下，时刻血药浓度：

第三次注射后，时刻血药浓度为：

（18）

计算当时的血药浓度，代入初始条件为（18）。

?

故当时的血药浓度为：

（19）

顺次递推，即：

，

，

…………

（20）

（21）

如图6所示.若在稳态下要求，只需解，当已知时，可以算出

（22）

根据（6）、（17）、（19）运用MATLAB可以画出快速静脉注射的多次重复给药方式下血药浓度变化曲线图。

血药浓度变化如图6所示：

图6多次重复快速静脉注射血药浓度变化

不妨设在整个重复给药过程中，血药浓度都应控制在该范围，由图6分析可知：

（23）

整理方程组（21）可知：

（24）

若给定和的值代入方程组（25）可确定出时间间隔和给药量

5.2.2?

给药方案?

根据稳态条件下方程（20）、（21）中血药浓度的极限分别赋值给为，化简求得给药剂量和时间间隔为：

（25）

故采取加大首次剂量给药的方式，给药方案是：

首次给药剂量增至，给定、、的值根据条件（25）来确定以后每一次重复给药的时间间隔和药物剂量。

?

5.3?

恒速静脉滴注的多次重复给药方式

参考快速静脉注射重复给药方式解题思路，综合目前的各个已知条件，来进行这一问的求解。

考虑恒速静脉滴注的多次重复给药方式的血药浓度变化以及恒速静脉滴注的给药方案。

现讨论关于恒速静脉滴注的血药浓度变化和给药方案。

?

5.3.1恒速静脉滴注多次重复的血药浓度变化

由问题1知当时，在恒定速率滴注条件下，血药浓度为（11）。

?

分析知，将代入方程（11）解出：

（26）

在第二次滴注时，血药浓度初始条件为（26）和，根据（4）可推出时，血药浓度变化为：

（27）

将代入（27）有：

（28）

故当时，初始条件为（28）和，根据（4）可推出血药浓度变化为：

（29）

代入（29）可表示出时的血药浓度

（30）

故时初始条件为（30）和。

根据（4）可推出血药浓度变化为：

（31）

将代入（31）可表示出时刻血药浓度：

（32）

当时，血药浓度初始条件为（32）和。

根据（4）可推出血药浓度变化为：

（33）

将代入（33）表示出时刻血药浓度：

（34）

根据方程（11）、（27）、（29）、（31）、（33）所画血药浓度曲线如下图7：

图7多次重复恒定速率滴注血药浓度变化

5.3.2?

给药方案?

对于恒速静脉滴注，由（26）、（28）、（30）、（32）、（34）可递推表示出：

（35）

（36）

在稳态条件下，当时，对方程（35）、（36）的右侧进行极限计算，极限值分别为，。

不妨设血药浓度范围为，、分别取为稳态条件下方程（35）、（36）右侧的极限，可以表示出静脉滴注速率和给药时间间隔：

（37）

故给药方案是在给定滴注持续时间、排除速率系数以及血药浓度范围最小、最大值、的条件下，确定出给药时间间隔和滴注速率。

5.4仿真曲线（以快速静脉注射为例）

t（h）

0.25

0.5

1

1.5

c（ug/ml）

19.21

18.15

15.36

14.10

c为实际测量得到的不同时刻的血药浓度，将这些点在坐标图中标出，汇成散点图，与理论上得出的血药浓度曲线作比较,如图8所示。

图8快速静脉注射仿真模拟

由上图可知，两条曲线基本吻合，因此，所建模型对该问题适用。

其他两种方式的仿真模拟与以上过程类似。

六模型评价与推广

优点：

1.模型解题过程相对详细