制药工艺课程设计Word格式文档下载.docx
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cox
起作用，它是由花生四烯酸生物
合成前列腺素类，前列腺环素类，及血栓素类过程中的第一个酶．主要的
的同功酶，
cox-1，作为基本酶被表达，它的存在与胃肠道内环境的稳定性有关。
另一种诱生型的
cox
的同功酶
cox-2，也在炎症组织中表达。
选择性的抑制
cox-2
可以很大地改善药物的副作用，
包括长期使用传统的非甾体类抗炎药引起的胃溃疡等。
-甲基-3-[4-（甲磺酰基）苯基]-
[2,3'
]-双吡啶是特效的
抑制剂，与传统的非甾体类抗炎药相比对胃肠道更安全。
[适应症]缓解骨关节炎和类风湿性关节炎的症状，治疗痛风性关节炎，缓解慢性肌肉骨
骼痛（包括下腰痛），缓解与牙齿手术有关的急性疼痛，以及治疗原发性痛经。
第二节合成路线及评价
依托西布的合成方法主要有以下几种：
1．路线一
1.1
2-氯-1，3-双（二甲胺基）三次甲基六氟磷酸
（2）的制备
O
POCl3,DMF,70-75℃
Cl
60%
aq
HPF6,NaOH
PF6
2
将氯乙酰氯
50℃时加入
DMF
中，将混合物加热到
70℃得到透明黄色的溶液。
将
POCl3
以
5mL/h
的速度加入，保持温度在
70℃，混合物加热
3
小时。
尔后冷却。
温度小于
10℃下
1
小时内将反应混合物与
5N
NaOH
同时加入
60％六氟磷酸与
的水溶液中
将反应瓶用
冲洗，然后用其猝灭混合物。
混合物熟化
小时，过滤，水洗粗品。
粗
品用水和
2-丙醇加热到
70℃重结晶。
冷却到
0℃，过滤，干燥，得无色或淡黄色固体
2（78%）。
1.2（6-异丙基氯化镁甲基-3-吡啶基）-N-甲基-N-甲氧基甲酰胺
（3）的制备
CO2Me
HNMe（OMe）,
N
OMe
i-PrMgCl,toluene,95%
3
低于-7℃温度下在甲苯中加入
1.6
当量的
N,O-二甲基羟胺，再加入
1.4
当量的异丙基
氯化镁。
出现副产物是因为异丙基氯化镁加入进吡啶酯，否则
Weinreb
酰胺（3）产率将减少
到小于
0.1％，用甲苯代替
THF
有利于分离过程中的提取，并允许全过程都引入此方法。
反应有
当量
10％的水制备的乙酸猝灭，因为乙酸可以提供一个极好的提取镁盐的系统—
—Mg（OAc）2
为易溶盐，而（NH4）MgCl3
为微溶盐。
猝灭的
pH
值为弱酸性，并避免
Mg（OH）
2
的沉淀用改进的工艺可得到产率>
95%质量分数为
25％的
酰胺溶液。
1.3
1-（6-甲基-3-吡啶基）-2-[4-（甲硫基）苯基]-乙基酮（4）的制备
+
SMe
toluene/THF
MgCl
4
在镁的甲苯（4L）混悬液中加入
4-甲硫基-苄氯的
溶液，温度低于
36℃，将格氏溶
液转移至
酰胺的甲苯（1.7L）中，保持温度低于-10℃。
1h，然后加入水
制乙酸（50wt%）猝灭，甲苯与水层分离，将水层用甲苯（X2）提取，形成黄色固体，用乙酸异
丙酯/庚烷重结晶，得白色固体，80％的分离产率。
Mp.111-113℃。
1-（6-甲基-3-吡啶基-2-[4-（甲磺酰基）苯基]-乙基酮（5）的制
备
SO2Me
0.1%Na2WO4,H2O2
MeOH
5
55℃下在
4
及硫酸的甲醇溶液中加入
Na2WO4
的水溶液。
2h
内加入
30%aq
的过氧化氢，
0.5h
内加入水。
将混合物冷却，产物过滤分离，水洗，干燥，得白色固体为
5，分离产率
89％。
1.5
5-氯-3-（4-甲磺酰苯基）
-6’
-甲基[2,3’]
-双吡啶
（1）的制备
i）t-BuOK,THF
iii）AcOH,TFA
ii）
（2）
iv）NH4OH
reflux
97%
1
0℃时在
的无水
混悬液中逐滴加入
20wt%t-BuOK
的
溶液。
室温下搅拌黄
色悬浮液
45min，将六氟磷酸盐加入，所得混合物室温下搅拌
45min，在
25－30℃及氮压
下用滴管逐滴转移至乙酸及
TFA
溶液中，混合物搅拌
45min，将
NH4OH
加入，所
得黑色溶液加热回流
3h，冷却至室温，两相分离，减压，有机层聚集，以乙酸乙酯/己烷为
流动相，二氧化硅凝胶柱色谱法分离。
得
为白色固体，产率
94％。
1H
NMR
（400
MHz
CDCl3）
8.69
（d,
1H,
J
2.3
Hz）,
8.36
（t,1H,
2.2
7.88
2H,
8.4
7.72
2.3Hz）,
7.54
（dd,
J1
8.0
Hz,
J2
7.38
8.5Hz）,
7.07
3.06
（s,
3H）,
2.51
3H）;
13C
（100
158.4,
152.2,
149.7,
148.3,
143.7,140.1,
137.9,
137.2,
135.18.
131.1,
130.0,
130.3,
127.8,
122.7,44.4,
24.1.
Anal.
Calcd
for
C18H15ClN2O2S.
C,
60.25;
H,
4.21;
N,
7.81.
Found:
60.30;
4.25;
7.85.
该路线所用原料价廉易得、反应条件温和，每步产率均较高，但步骤较多，设备成本
较高。
2.
路线二
在乙酸中用
Br2
将
2-氨基-5-氯吡啶
溴化，制成
2-氨基-3-溴-5-氯吡啶
7，再在
Pd（PPh3）4
和
Na2CO3
存在下与
4-甲硫基苯基硼酸在乙醇/甲苯中回流缩合成
2-氨基-5-氯-3-[4-
（甲硫基）苯基]吡啶
8。
用
OSO4
8
氧化成砜
9，然后用
NaNO2，HCl
处理，POCl3
氯化成
10。
5-溴-2-甲基吡啶
11
在
BuLi
存在下用三异丙基硼酸盐处理得硼酸锂盐
12。
最终
10
与
12
下缩合得依托西布
1。
Br2
Br
H3C
OH
H2N
AcOH
Pd（PPh3）4
NaCO3
678
1）NaNO2,NaCl
2）POCl3
8
9
10
1）BuLi
2）（Oi-Pr）3B
Oi-Pr
LiOi-Pr
12
1
H3CN
该路线反应步骤教路线一较少，但有些试剂如该路线
Pd（PPh3）4，价格昂贵，不易与产
物分离，难以用于工业大生产。
3.
路线三
S8
morpholine
4-甲磺酰基苯乙酮氧化，接着用乙醇酯化，得
2-[4-（甲磺酰基）
苯基]乙酸乙酯
14。
14
6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯在
t-BuMgCl
中缩合成酮砜
5。
最
终，将
5
与苯胺衍生物
15
及乙酸铵在热的丙酸中环化的依托西布。
CH3
1）S8,morpholine
2）NaOH,
3）EtOH,H+
EtO
H3C
t-BuMgCl
13145
H
Ph
+
AcONH2,H+
155
该路线步骤简洁，设备成本低，但原料基本上为中间体，成本稍高，反应条件温和，
适合工业化生产。
第三节
依托西布的生产工艺流程图
本节以适于工业生产的路线一为例，介绍依托西布的生产工艺流程。
一、2-氯-1，3-双（二甲胺基）三次甲基六氟磷酸
（2）的制备
50℃DMF3
氯乙酰氯H2O
POCl3
70℃
60％aqHPF6
NaOH
DMF
<
10℃
水，2-丙醇
接真空接真空
化合物
反应釜
过滤器
水洗釜
结晶器
干燥器
二、（6-异丙基氯化镁甲基-3-吡啶基）-N-甲基-N-甲氧基甲酰胺（3）的制备
2－甲基－5－
吡啶甲酸甲酯
HNMe（OMe）
Toluene
I-PrMgCl，乙酸淬灭
-7℃
（3）
三、1-（6-甲基-3-吡啶基）-2-[4-（甲硫基）苯基]
-乙基酮（4）的制备
化合物
Mg/Toluene/THF
4–甲硫基–苄氯Toluene
熟化
1h，乙酸猝灭乙酸异丙酯/庚烷
-10℃
（4）
1，2
萃取釜
结晶器
四、1-（6-甲基-3-吡啶基-2-
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