降血脂药物PCSK9抑制剂行业分析报告Word文档下载推荐.docx

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8，国内PCSK9抑制剂的治疗费用为每年1.5万人民币估算，国内市场规模有望超过60亿元。

目前国内研发，君实生物走在最前端，预计16年二季度有望申报临床，并有望2020年在国内上市。

信达生物也有望于16年底申报临床。

PCSK9抑制剂有望成为国内心血管药品市场的重磅品种。

一、PCSK9抑制剂：

降血脂市场的明日之星

1、PCSK9抑制剂是“后立普妥时代”最强大的降脂新药

临床试验表明PCSK9抑制剂具有强大的降血脂效果，在他汀治疗基础上可使体内胆固醇水平再降50%以上。

PCSK9抑制剂通过减少肝脏细胞表面低密度脂蛋白受体（LDL-R）的降解，加速体内胆固醇的清除。

与他汀类药物抑制胆固醇合成，减少“来路”的机理不同，PCSK9抑制剂则是增加胆固醇的“去路”，通过减少LDL-R的降解，稳定LDL-R的数量从而加速清除体内已经合成的胆固醇。

各国际制药巨头纷纷瞄准PCSK9靶点，市场竞争激烈。

目前针对PCSK9靶点的抑制剂包括单抗、Adnectin、SiRNA、小分子和模拟肽，其中单抗产品最为成熟。

2015年7月，赛诺菲与其合作伙伴美国Regeneron制药公司通过6,750万美元购得加速评审券，使得其公司的全人源单抗产品Praluent（Alirocumab）超越安进的Repatha（Evolocumab），成为第一个获FDA批准的PCSK9抑制剂药物。

辉瑞的Bococizumab预计将第三个获批。

礼来、百时美施贵宝、默克、诺华等针对PCSK9靶点的药物均在临床研究中。

2、PCSK9抑制剂有望开拓百亿美元级别降血脂市场

PCSK9抑制剂批准治疗范围将逐步扩大，市场潜力巨大。

Praluent与Repatha目前获FDA批准的范围是作为HeFH（异合子家族性高胆固醇血症）和ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）患者经饮食调整和他汀最大耐受剂量药物治疗后仍需进一步降低低密度胆固醇脂蛋白（LDL-C）的辅助治疗（Repatha多斩获一项HoFH纯合子家族性高胆固醇血症）。

随着更多临床实验的完成和结果披露，PCSK9抑制剂的渗透率将逐步提高。

预计到2025年，PCSK9抑制剂市场规模将达到149亿美元。

二、他汀类药物专利纷纷到期，百亿降血脂市场再开发

2014年，全球降血脂药市场规模约140亿美元，不到巅峰时期一半规模。

近年来，虽然受到他汀类药物专利到期的影响，全球降血脂药物市场逐渐萎缩，但用药刚需仍在增长，随着降脂效果更优的创新药物问世，市场规模有望强力反弹，预计2025年全球降血脂市场将达到300亿美元。

1、他汀类重磅炸弹专利到期，降价导致降血脂市场规模快速缩减

他汀类重磅炸弹专利近年来纷纷到期。

他汀类为羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可在胆固醇合成的早期阶段阻碍肝脏内源性胆固醇的合成，他汀类药物是目前最有效的降血脂药物，是临床降血脂治疗首选。

临床常用的他汀类药物有：

洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。

立普妥专利到期使得全球降血脂市场规模大幅缩减。

他汀类药物由06年销售额超过200亿美金的巅峰逐渐下降，2014年他汀药物全球市场销售额不到100亿美元，主要原因为2011年辉瑞公司的立普妥（阿托伐他汀）专利到期以及仿制药的冲击，立普妥市场份额迅速萎缩，2014年销售额降为25亿美元，仅为2006年峰值销售额的1/5。

2、他汀类药物目前仍为主流用药，16年可定专利到期他汀市场规模将进一步萎缩

2014年全球降血脂市场规模达到142亿美元，他汀类占62%。

依折麦布销售额排第二，辛伐他汀与依折麦布的联合用药排第三。

他汀类与依折麦布单独或者联合用药占整个降血脂市场销售额的90%以上，他汀仍为降血脂市场主流用药。

可定（瑞舒伐他汀）销量自12年起稳居降血脂市场榜首，专利将于2016年到期。

从2012年开始，阿斯利康公司生产的可定逐渐超越立普妥，成为市场上销售额最高的降血脂药物。

2014年可定销售额接近60亿美元，益适纯（依折麦布）第二，立普妥则降为第三。

随着16年可定专利到期，他汀类市场将进一步萎缩。

3、依折麦布目前为他汀不耐受患者首选用药，专利将于2016年到期

益适纯（依折麦布）年销售额约20亿美元，是由默克公司研制的新型胆固醇吸收抑制剂，2002年被FDA批准上市。

该药的机理是通过阻断小肠上皮刷状缘上的NPC1L1受体而特异地抑制胆固醇的吸收。

适用于单独应用他汀类药物后胆固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者，常与他汀类药物联用。

近年来依折麦布销售额稳步上升，2014年销售额约20亿美元。

益适纯专利将于2016年到期，全球降血脂市场将迎来更激烈的竞争。

三、PCSK9抑制剂是继他汀后最强大的降血脂新药

1、PCSK9抑制剂具有全新降血脂机制

PCSK9前蛋白转化酶枯草溶菌素9，是2003年发现的第三个与胆固醇代谢相关的基因，对于维持体内胆固醇稳态发挥着关键的调节作用。

血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL），即“坏胆固醇”，可通过其受体（LDL-R）特异性结合在肝脏得到清除。

而PCSK9可以与低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合导致后者加速降解，因此导致低密度脂蛋白胆固醇水平显著升高。

PCSK9抑制剂可以阻断PCSK9与LDL-R的结合，使得肝脏表面存在更多的LDL-R来清除LDL，达到降低体内胆固醇的效果。

2、PCSK9抑制剂可在他汀基础上再降50%，降脂效果远超依折麦布

目前所有公布的临床试验数据均显示PCSK9抑制剂具有强大的降LDL-C疗效。

其全新的降血脂机制可满足他汀不耐受患者的广大市场需求，有望成为继他汀之后降脂市场又一枚“重磅炸弹”。

目前，各国际制药巨头已纷纷加入PCSK9这一靶点的药物研发竞赛。

►降LDL-C效果好。

在他汀类药物基础治疗上，LDL-C与安慰剂相比平均下降50%以上，与依折麦布相比平均下降30%~40%；

►初步安全性耐受性良好。

现有数据显示其整体安全性良好，有降低心血管事件发生的趋势；

►填补临床未满足需求。

对他汀治疗无法控制、家族性高胆固醇血症患者（FH）有显著疗效；

►预计18年可全面证实安全性。

目前还缺乏减少心血管风险的临床试验确切数据，安进、赛诺菲和辉瑞都在开展过万人的安全性临床试验，预计2018年结束，可全面证实PCSK9安全性。

3、赛诺菲和安进走在最前端

安进的Repatha（Evolocumab，AMG145）和赛诺菲/Regeneron的Praluent（Alirocumab）已在2015年夏季分别获FDA和EMA批准上市。

辉瑞Bococizumab（RN316）紧随其后预计第三个上市。

礼来、诺华、百时美施贵宝则相对落后，目前还处于临床Ⅰ、Ⅱ期。

4、6,750万美元加速评审券助赛诺菲Praluent获FDA首批上市

赛诺菲/Regeneron史无前例花了6,750万美元购买了一张FDA的加速评审券。

凭借此券赛诺菲/再生元的Praluent于7月24日获得FDA批准，成为第一个在美国上市的PCSK9抑制剂药物，安进公司的Repatha稍晚，于8月27日获得FDA批准。

而后者在欧洲市场略领先，于7月底获EMA批准在欧洲上市，比Praluent早2个月。

5、基于安全性考虑，目前FDA批准治疗范围较小

目前FDA批准的Praluent适应症范围为：

异合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中经最大他汀耐受剂量治疗仍需要进一步降低低密度脂蛋白（LDL）水平的患者。

Repatha相比于Praluent，多收获一项纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的治疗。

6、17~18年安全性试验结果披露将促PCSK9抑制剂渗透率大幅提高

由于缺少心血管疾病的发病率、死亡率试验数据，目前PCSK9抑制剂的渗透率低。

临床治疗高血脂患者，除考虑LDL-C降低效果外，还需综合考虑降脂药物对于心血管疾病的发病率和死亡率。

多项长期安全性研究将于17~18年结束，PCSK9抑制剂渗透率将在未来三年迎来大幅增长。

目前赛诺菲、安进与辉瑞公司均展开多项Ⅲ期临床试验，着重研究PCSK9抑制剂在心血管疾病治疗中的安全性，实验将于2016年至2018年陆续结束。

Repatha目前共有9项Ⅲ期临床试验正在进行或准备进行中。

其中最值得关注的有两项实验，分别为18年初结束的超过27,000人参与的试验FOURIER“对于PCSK9抑制剂对心血管危险升高的进一步研究”，以及2018年8月结束的超3,000人参与的OSLER-2试验，2018年可证实Repatha安全性。

Praluent目前共有10项Ⅲ期临床试验正在进行或准备进行中。

其中最值得关注的为17年底结束的试验ODYSSEY，该试验超过18,000名患者参与，主要对Praluent治疗过程中出现急性冠状动脉综合症的情况进行安全性评估，预计2016年可初步得知中期治疗效果。

7、辉瑞Bococizumab奋力追赶

Bococizumab预计2016年上市，目前共有12项临床试验正在进行或准备进行中。

得益于辉瑞在心血管治疗领域多年丰富的经验，Bococizumab最早开展多项心血管安全性评估实验，有望在减少心血管风险研究领先于Praluent与Repatha，获得FDA批准用于更大的适应症范围。

四、PCSK9抑制剂未来市场前景广阔

1、全球PCSK9抑制剂市场规模

未来全球PCSK9市场规模预计达149亿美元。

PCSK9抑制剂具有全新的降胆固醇机制和强大的降血脂临床效果，在他汀类药物无法控制的高血脂患者中将具有广阔的市场。

随着16~18年PCSK9抑制剂在心脑血管患者中的长期安全性评估试验的结果披露，PCSK9抑制剂峰值有望获得目标市场约9%的份额。

根据各PCSK9抑制剂药物的上市时间以及临床实验完成时间，预计2025年全球PCSK9市场规模将超149亿美元。

Praluent与Repatha在2025年全球销售额预计均将超过50亿美元。

2、PCSK9全球市场规模预计基本假设：

预测时考虑到PCSK9抑制剂已经获批纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）、异合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）三个主要适应症范围中他汀无法控制的患者。

（1）纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）

•HoFH人群发病率为1/30万，美国15年患病人数约为10,712人；

•HoFH患者选择PCSK9抑制剂治疗的比例2016年8%，2017年35%，2018年达到峰值70%，以后维持该治疗比率（HoFH患者血浆浓度较正常人高6~8倍，为脂质代谢疾病最严重的一种，他汀治疗效果不好，预计PCSK9渗透率峰值可达70%）。

（2）异合子家族性高胆固醇血症（HeFH）

•HeFH患病率为1/500，美国15年患病人数约为642,720人；

•HeFH患者选择PCSK9抑制剂治疗的比例2016年0.5%，2017年6%，2020年达到峰值15%，以后维持该治疗比