验证与生产工艺管理原则优质PPT.ppt

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通过开展多项验证工作，我们的验证水平不断在提升，通过验证工作能提前发现问题，防范于未然，保证产品质量。

我公司进购的多路温度验证仪,美国药厂新药申请灭菌程序验证指南,美国首版GMP公布,1962年,LVP的GMP草案公布,1976年,1984年,美国兽药生产验证出版（92年再版）,药品质量保证计划,60年代末70年代初,生产验证发展的里程,抽样检验扩大（强化）抽样检验灭菌程序（周期性）验证生产全过程验证新药开发研制验证,1994年底,中国药品生产验证指南出版（2002年再版）,1996年,追随GMP发展特征：

科学性动态性系统性国际标准化,兽药生产验证检查的基本线索,检查验证工作需要的基础知识,验证的基本要求定义：

证明任何程序、生产过程、设备系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动；

验证的三要素预定的标准；

文件化的证据；

良好重现性；

验证的前提：

必要的稳定性；

验证的目的为产品质量提供切实可靠的保证；

减少报废、返工和用户投诉的次数；

常见形式前验证；

同步验证；

回顾性验证;

再验证；

验证的文件要求,项目验证总规划验证计划验证方案验证实施验证报告验证小结项目验证总结,验证总规划,项目概况目标和范围待验证系统验证组成员合格标准进度偏差和漏项处理原则结果报告文件归档要求,验证计划,系统描述主要设备，设计能力，系统布局（图）验证范围验证组织时间进度,验证方案,每个验证阶段都必须制定验证方案方案至少包括：

目的先决条件验证步骤（测试/检查方法）判断标准验证记录（预设样表）应包括对质量有影响的方面方案和结果合一的形式注解、结果、审核、偏差和漏项,验证的实施,有序地进行验证设计确认（DQ）（亦叫预确认）安装确认（IQ设备、系统安装完成后系统检查和技术资料的文件化工作）运行确认（OQ）性能确认（PQ一般指用替代品模拟生产）产品验证（PV特定监控条件下的试生产）系统化、逻辑性的要求,设计确认,检查待验证兽药制造系统的设计合理性工艺要求质量标准GMP的要求设计单位的资格设计是否通过政府主管的审批,安装确认,资料检查归档备件验收入库安装检查图纸材质、焊接等电气，设备特性维修、清洁要求公用工程配套竣工图和管道标识环境与安全检查,运行确认,前提：

IQ报告，未完成的偏差不影响OQ运行确认（单机试车）主要项目仪表校验功能测试规程与培训,性能确认,证明系统运行可靠，达到设计要求的系统性检查和试验或模拟生产。

要素IQ、OQ已完成取样计划，试验方法和试验周期质量标准相应的SOP和BPR原始数据的获取漏项、偏差的处理,验证报告,每一验证阶段都应有验证报告报告至少包括：

结论范围对验证结果的审核对偏差和漏项的评价和纠正措施的落实讨论偏差和漏项及纠正措施汇总表,无菌兽药生产验证,无菌兽药的生产原则：

无菌兽药的生产应符合特殊要求，以使微生物、粒子和热原的污染风险降至最低程度。

成功的关键很大程度上取决于有关人员的技能、所接受的培训及其工作态度。

质量保证极为重要，这类兽药的生产必须严格按照精心制订并经过验证的制备方法及规程进行。

产品的无菌或其它质量指标绝不能仅仅依赖于任何形式的最终作业或成品检验。

生产特点与检查重点无菌兽药的制造过程分两类,生产过程为非无菌操作，最终通过灭菌手段对产品除菌。

如大容量注射剂、最终使用湿热灭菌的普通水针剂、多数口服液产品等。

生产过程为无菌操作，最终制品无灭菌程序，制造过程的无菌操作保证制品无菌。

如最终不能采用热处理灭菌的口服液、水针、粉针和冻干粉针剂等。

最终可灭菌的无菌制品生产验证的检查重点（采用非无菌操作方法制造的口服液、水针剂、大容量注射剂等无菌兽药）最终可灭菌制品对生产过程的微生物控制要求不高，制品最后依靠一个灭菌工艺来保证制品的无菌性。

因此，制品的生产验证检查的重点是放在对产品的灭菌过程的完整性进行验证上。

并同时考察确认最终可灭菌制品的包装容器与密封情况。

装置的严密性，以及制品的稳定性。

而对生产过程中的每一工艺过程的微生物的控制的检查则可较弱。

采用无菌制造过程的检查内容（采用无菌操作方法制造的口服液、水针剂、粉针剂、冻干剂等）由于兽药制造过程的最终没有灭菌工艺可以依赖，仅靠生产过程采取的工艺控制措施。

因而需要对无菌制造过程中的每一个工艺过程、每一个重要操作步骤都分别验证，并应有完整的验证方案，最终还应由模拟分装试验的结果来综合判断无菌制造工艺的验证结果。

检查应围绕验证工作对无菌制造的保证程度进行。

检查兽药制造工艺平面是否满足要求应围绕控制微生物污染进行设计布置；

检查无菌制造厂房的装修及材料选材适当、易于清洁、可耐消毒、满足生产工艺的特殊要求；

检查无菌制造对生产设备的特殊要求与无菌兽药、包装容器和密封零件相接触的设备表面也应是无菌的。

检查无菌制造对工艺用水的要求不含微生物和热原物质的水。

检查无菌制造对空调净化的要求空气悬浮粒子含量、室内环境温度和相对湿度应能够适应微生物控制的需要；

检查无菌制造对工业气体的要求粒子和微生物应具有高质量。

与产品容器和密封件或产品接触表面相接触的气体均应经过除菌过滤处理。

检查无菌制造对环境卫生的要求要求使用多种清洁剂对制造环境进行适当消毒和灭菌处理，无菌操作区应定期使用气体灭菌处理（甲醛或戊二醛），需无菌制造环境。

检查无菌制造对人员的要求人员经过专门培训，必须穿无菌服，如患病状况会影响产品质量，需更换工作。

检查无菌制造系统综合能力药物组份、无菌药物的容器和密封零件需经除菌或灭菌处理。

检查无菌制造工艺过程的完整性应对无菌制造工艺过程的时效加以限制、严格控制生产过程（例如生产用品的灭菌工艺、兽药的无菌分装工艺、兽药液体和工艺用水除菌过滤的完整性）。

综合性培养基模拟分装试验通过该实验证明在无菌兽药分装过程中所采用的各种方法和各种规程，防止微生物污染的水平具有达到合格标准的能力。

无菌制造用工艺平面检查原则（设计确认）检查确认未经卫生处理的污染（脏）物料在工艺过程中是否可能产生交叉污染；

检查确认工艺平面的设计对生产工艺管理过程是否方便合理、安全可靠，而且有利于无菌管理；

检查确认无菌兽药生产线的净化空调系统设计，是否已针对无菌兽药制造工艺特性，对同属一个生产线的无菌操作区与非无菌操作区之间的区别与联系加以特别考虑？

是否有利于微生物控制？

是否根据生产管理安全、方便节约能耗、,运行可靠等综合考虑，合理的区别设置净化区域和配置有与其相适应的空调系统。

净化分区的设计应着重体现出净化空调净化系统对无菌操作过程的无菌保证程度。

检查工艺平面图中洁净区内功能房的布置情况，原则上应是优先布置无菌操作区，各功能房间的布置应围绕提高无菌保证程度考虑。

同时，还应使生产过程尽量的流畅；

在生产工艺平面图和空调净化系统划分的确认过程中，要注意洁净等级的概念与无菌区域划分的概念的区别。

检查中应特别强调无菌制造用的工艺平面布置应严格体现出未经过消毒灭菌处理的物料不可能进入无菌室内（例如不应将原液罐送入无菌操作区内再过滤），消毒灭菌处理后的物料不应再经过非无菌操作区而受到再污染（例如无菌服灭菌处理后应直接出现在无菌操作区等）。

清洗验证和灭菌验证的完整程度。

二、设备/系统验证检查,检查设备验证的范围,生产设备（根据不同的兽药判断）实验室设备公用工程设施水系统（自来水、纯化水、注射用水）空调系统（HVAC）工业气体（压缩空气系统、氮气等）真空系统蒸汽（锅炉蒸汽、纯蒸汽）输、配电系统等,设备验证的主要内容（安装确认与运行确认）,设备验证检查的主要内容（安装确认与运行确认）,技术设计,说明的组成部分,权威机构,GMP,兽药生产过程质量评价,功能说明,安装确认（IQ）,设备与部件操作试验（OQ）,试验的组成部分-文件-检定-校验,安装确认技术资料附件的完整情况检查,设备图纸合格证书操作手册备品备件清单压力容器检定证,开箱验收记录设备安装检查记录安装图工艺流程图材质报告,报告中应具有：

确认过程的详细描述确认结果的统计与分析确认结论,检查设备验证（安装确认与运行确认）报告,检查验证后设备或系统出现变更和控制的文件目的设备或系统最初的验证已为变更的控制奠定了基础，为了保证设备或系统始终处于已验证合格的状态，应对每一变更实施控制;

方法当设备或系统发生任何修改或变更时，应进行一次全面评估。

评估必须有充足、详细的文件支持，并按审批程序得到认可，以便确认变更后设备或系统是否仍处于已验证状态，如果验证合格的状态已改变，应对其进行再验证。

三、典型设备验证实例,

（一）蒸汽灭菌机验证（湿热灭菌效果试验）蒸汽灭菌机系统流程图,纯蒸汽,试验器材-标准温度计；

-热电偶（已校验）；

-多点温度记录仪；

-冰浴、油浴；

-U形管水银真空计；

-耐压软管（与真空计接口配）；

-生物指示剂_耐热标准菌：

嗜热脂肪杆菌（B.Stearothemophilus）-被灭菌物（玻璃瓶、铝盖、胶塞、工具、器具、衣物等）；

热分布试验试验方法将热电偶编号安置于灭菌机内指定位置，按121,15分钟的灭菌程序操作，连续进行3次，确认结果的重现性。

在此基础上分析确定灭菌室内冷点位置。

判断标准各测点温度均达到121，冷点与各测点平均温差不超过2.5（内控标准）为合格。

1,4,2,3,5,6,9,7,8,10,11,14,12,13,15,A断面,B断面,C断面,灭菌机内热电偶分布示意图,注:

可将灭菌腔室横切为三个断面,A、C面分别靠近进口和出口的两个灭菌车的端面，B面为灭菌室中部的灭菌车的顶角，5、10、15号标准热电偶位于各切面的中心点，16号热电偶位于灭菌机温度控制和记录传感器旁。

热穿透试验（负荷试验）试验方法:

待灭菌物每一品种、每一个规格中的每一种装载组合方式中编号放置热电偶，分别进行三次灭菌操作，确认结果的重现性。

并且还应作最大与最小装载方式试验。

判断标准:

各种组合方式的被灭菌物中，各测点受热温度FH121（按冷点温差校正后的温度），持续时间30分钟以上，此时，应有Fo8。

灭菌程序的微生物挑战试验试验方法:

将含有106/ml个嗜热脂肪杆菌悬浮菌条分别放置于指定各组合待灭菌物中，按设计的灭菌程序条件灭菌操作，然后恒温培养作无菌检查。

标准:

药典附录“无菌检查法”对试验菌条作无菌检查，结果应为阴性。

若结果为阳性，则应查找原因，调整灭菌程序，重新试验，最终确定出完全杀灭生物指示菌的程序条件（温度、时间）。

湿热灭菌机验证的基本要求,项目,要求,仪表,热分,布,1.温度检测系统,2.传感器,3.压力表,4.计时器,1.空载热分布,2.负载热分布,Fo值分布,热穿透试验,0.5,0.5,10%,1%,至少用10支传感器1,至少用10支传感器1,冷点Fo的平均值之差应2.5,最大负载115、31分钟最冷点Fo8,生物挑战试验,生物指示菌降低106,灭菌器热分布验证图例,冰浴0.01,油浴121,数据采集器,参照仪,验证仪校