血液凝固机理教学文稿Word下载.docx
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此蛋白质在接触到荷负电的表面，如玻璃或在体内接触到胶原蛋白时，发生构象改变，激活的因子Ⅻa为一蛋白酶，能将激肽释放酶原转变为激肽释放酶，又可活化因子Ⅻ，形成一个正反馈。
同时因子Ⅻa还可激活下一个因子Ⅺ，将它转变为Ⅺa。
此外，在Ⅻ因子活化中还有高分子量激肽原（high
molecular
weight
kininogen,HMWK）的参与（见下图）。
2）磷脂胶粒反应阶段
活化的Ⅻ即Ⅻa作用于因子Ⅺ，在Ca2+的存在下水解因子Ⅺ产生Ⅺa，因子Ⅺa无酶活性，但可使因子X的活化反应速度提高1000倍。
活化的因子X（即Xa）及凝血酶都有激活因子Ⅷ和Ⅴ的作用。
活化的因子Xa、Va和Ca2+结合在磷脂胶粒上形成凝血酶原激活物。
磷脂胶粒是由血小板提供的富含丝氨酸磷脂的脂蛋白，对凝血因子和Ca2+有较强的亲和力，从因子Ⅺ的活化到凝血酶原激活物的生成一系列反应均在磷胶胶粒上进行，故称磷脂胶粒反应阶段（见下左图）。
2.
外源性途径
组织损伤后释放因子Ⅲ（组织凝血活素），它是一种脂蛋白，在脑、肺、胎盘等组织中含量最丰富，它的磷脂部分类似血小板所提供的磷脂胶粒，能把血浆中凝血因子Ⅶ和X通过Ca2+桥而结合在其表面上。
因子Ⅶ可由Ⅻa和凝血酶激活、亦可被Xa激活、Ⅶa可激活因子X产生Xa，而组织凝血活素的蛋白部分可使此反应加速16,000倍。
未活化的因子Ⅶ也具有催化作用，但仅有Ⅶa的2%（见上右图）。
（二）凝血酶原的激活
凝血酶原（Ⅱ，prothrombin）是含582氨基酸残基的酶原，被因子Xa在Arg－Thr及Arg－Ile处切开，切除N端274个氨基酸残基，余下308个氨基酸残基分成A、B两条肽链，由一个二硫键相连，即为凝血酶（thrombin）。
（如右图）
因子Va无酶活性，但可使Xa的活性增强350倍，加速凝血酶的生成。
磷脂胶粒与酶（Xa）和底物（凝血酶原）之间借Ca2+作为桥相连。
因凝血酶原肽链的N未端含有10个γ羧基谷氨酸残基。
相邻的羧基可与Ca2+形成复合体。
另一方面，Ca2+又可与磷脂中磷酸基结合，这样使Xa和Va与凝血酶原接触在一起，于是Xa将凝血酶原水解为凝血酶（见右图）。
凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅺ、Ⅹ均由肝合成，合成过程中需要维素K作为辅因子。
缺乏Vitk则生成异常凝血酶原，只有正常活性的10%。
研究表明Vitk参与凝血酶原γ羧基谷氨酸的生成。
Vitk参与羧基化的机理为：
氢醌型Vitk在酶的催化下夺去γ-C上的一个质子，使γ-C呈阴离子，而和CO2结合。
2,3-环氧Vitk则在酶催化下被硫辛酸还原而重复利用，因而Vitk在此羧化反应中起辅酶的作用。
（见下图）
（三）纤维蛋白原转变为纤维蛋白
血液凝固的实质是纤维蛋白凝胶的生成，它是血浆中纤维蛋白原（fibrinogen）在凝血酶作用下降解为纤维蛋白并聚合成不溶性的网状结构（见右图）。
纤维蛋白原分子由两对α-链、β-链及γ-链组成，每3条肽链（α、β、γ）绞合成索状，形成两条索状肽链，在N末端有二硫键使态个分子得到稳定。
α及β肽链的N端分别有一段16个及14个氨基酸的小肽，称为纤维肽A及B。
因此，纤维蛋白原可写为（AαBβγ）2（见下左图）。
凝血酶的本质为一种蛋白水解酶，能特异性作用于Aα和Bβ链上的精－甘肽键。
切除A、B纤维肽。
因纤维肽A及B均为酸性肽，带较多负电荷。
由于电荷排斥作用阻碍纤维蛋白原之间聚合。
切除纤维肽A及B转变为纤维蛋白后负性减小，同时暴露了互补结合位点，有利于自动聚合，纤维蛋白单位通过边靠边、端靠端的聚合形成聚合链。
此种多聚体不稳定，称为软凝块（soft
clot）。
它再通过因子XⅢa的作用结成牢固的网（见右图）。
因子XⅢa为转肽酶，能催化一个单体的谷氨酸残基的γ－羧基与另一单体的赖氨酸残基的氨基之间形成共价结合，其间释出NH3（见下图）。
因此，因子XⅢa称为纤维蛋白稳定因子（fibrin
stabilizingfactor,FSF）。
因子XⅢ存在于血小板及血浆中，经凝血酶切除部分肽段后被激活为XⅢa。
由此产生的稳定纤维蛋白网与软凝块不同，它们在5M的脲及1%氯乙酸溶液中不溶解。
在血小板的血栓收缩蛋白作用下，此网状结构收缩，于是伤口边缘彼此靠近，易于伤口闭合。
成纤维细胞的表面带有一种类似纤维蛋白的蛋白质，称粘连蛋白，它由Ⅻa催化与纤维蛋白结成网。
并将纤维蛋白固定下来。
所以，因子Ⅻa还直接参与伤口的愈合。
总结上述凝血过程可归纳出以下特点：
凝血因子的活化本质上为蛋白质的有限水解，而许多凝血因了本身既是蛋白酶，又是酶作用的底物。
这些本质为蛋白酶的凝血因子（Ⅱ、Ⅵ、Ⅺ、Ⅹ、Ⅻ）的氨基酸顺序很相似，与许多丝氨酸蛋白酶同源；
活性中心的丝氨酸残基参与肽键的水解。
C－端约250个氨基酸残基同源性很高，是具有催化活性的结构域。
而N端的氨基酸序列变化较大，决定各凝血因子作用底物的专一性。
它们催化的反应需Ca2+和磷脂参加。
磷脂胶粒（内源性途径由血小板，外源性途径由组织凝血活素提供）使活化反应在胶粒表面进行，大大提高反应速度，而Ca＋＋的作用在于促进酶和底物与磷脂表面的结合。
3.
凝血因子活化呈瀑布效应（cascade）使血液凝固具有高效率和精密调控的特征。
如右图所示。
4.
维生素K在内、外源性凝血中均有重要作用。
5.
凝血过程中的正反馈使反应不断加速，但终产物纤维蛋白有抗凝血作用。
机体内凝血与抗凝血是密切联系的。
由上所述，凝血过程是一个级联放大的瀑布效应，加之正反馈作用，可把最初生成的酶活性极大增强，把所有步骤加起来可增强106倍。
如此高的激活速度会对机体构成危险，就是说，此过程一旦启动，整个血液就会凝固起来。
此外，血凝可造成心肌梗死、脑血栓等严重疾病。
因此，机体内的凝血作用必须保持适度。
实事上，血浆及血管内皮等处存在着多种抗凝物质，凝血过程中生成的纤维蛋白（抗凝血酶Ⅰ）有强烈吸附凝血酶的作用。
血浆中抗凝血蛋白（antithrombin抗凝血酶Ⅲ）是一种分子量约58，000的糖蛋白，能与具有蛋白酶作用的凝血因子（Ⅱa、IXa、Xa、Ⅺa、Ⅻa）以1∶1分子比结合形成复合物，从而封闭酶的活性中心。
肝素（heparin）能加速复合体的形成，使抗凝血酶的活性提高数百倍。
肝素是由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生的高分子酸性粘多糖，是一种重要抗凝血物质、除上述作用外，尚具有抑制血小板的粘附、集聚，从而影响血小板磷脂的释放等作用。
肝素作为抗凝剂已广泛应用于临床。
血浆中还存在另一种抗凝血的蛋白质C蛋白。
含Gla残基，是分子量约62,000的糖蛋白，以酶原形式存在，被凝血酶激活后能水解Ⅴa及Ⅶa，从而发挥抗凝血功能。
先天性缺乏C蛋白者，往往在婴儿期即死于广泛的血栓。
除天然存在于血浆中的抗凝物质外，临床上常用一些人工抗凝剂如草酸盐和柠檬酸盐，它们的作用是通过螯合去除Ca2+。
此外还有双香豆素类化合物能拮抗Vitk，而发挥抗凝血作用（见右图）。
血液凝固[clotting
of
blood]
血液的可凝固性质对机体有重要保护作用。
当血管系统受伤时，必须迅速可靠地封闭起来，以尽可能减少出血。
血小板变形（粘性变态）参于封闭作用，此种封闭作用要靠纤维蛋白凝结物的支持，而后者的形成是多种凝血因子相互作用，发生一系列酶促反应的结果。
目前已发现的凝血因子有14种。
这些凝血因子（见下表）除外均为蛋白质，大多是由肝脏合成的血浆糖蛋白，它们大多属蛋白水解酶类。
有种为蛋白酶原，在凝血过程中被激活。
无活性的凝血因子用罗马数码表示，其活性型以附加的下角码字来表示。
表:
凝血因于命名及其部分特性
凝血因子
同义名
合成场所
分子量
亚基数目
含糖量％
血浆浓度mg%
衍生物
功能
Ⅰ
纤维蛋白原（Fibrinogen）
肝
340,000（人，牛）
3×
2
3-4
200-400
纤维蛋白
形成凝胶
Ⅱ
凝血酶原（Prothrombin）
68,700（人）
72,000（牛）
1
8.2（人）
10-14
10-15
凝血酶
蛋白酶
Ⅲ
组织凝血活素（TissueThromboplastin）
各组织细胞
330,00
220,000（牛）
辅因子
Ⅳ
钙离子（CalciumIon）
Ⅴ
前加速素（Proaccelerin）
290,000-400,000
多聚
11-18
5-10
Ⅳ（Va）"
Ⅶ
血清凝血活酶转变加速素（Convertin）又称SPCA）
63,000（人）
9.1
0.4-0.7
Ⅶa
Ⅷ
抗甲种箇以病球蛋白（AntihemotpilicGlobulin简写AHG）
1,100,000（人，牛）
？
6（人）
9（牛）
15-20
Ⅷa
Ⅸ
血浆凝血活素成分（PlasmaThromboplastin简写PTC）又名抗乙种血友病因子
55,400（人，牛）
26
3-5
Ⅸa
Ⅹ
Stuart-Prower因子
55,000（人，牛）
10
Ⅹa
Ⅺ
血浆凝血活素前质（PlasmaThromboplastinAntecedent简写PTA）又名抗丙种血友病因子
网状内皮系统
160,000（人，牛）
12
0.5-0.9
Ⅺa
Ⅻ
接因子（Hageman因子）
90,00（牛）
82,000（人）
3
15
0.1-0.5
Ⅻa
XⅢ
纤维蛋白稳定因子（FibrinStabilizingFactor简写FSK）
血水板
320,000（血浆）
146,000-165,000
（血小板）
5
1-2
形成桥键
前激肽释放酶（Prekallidrein）
80,000
激肽释放酶
高分子量激肽原（HighMolecularWeightKininogenHMWK）
110,000-15,000
?
7
缓激肽
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