中药新药开发1概述.ppt

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20（S）-原人参二醇有效成分,丹参酚酸有效部位,桑叶15g桑白皮15g黄芩12g栀子9g枇杷叶12g全瓜蒌9g薤白9g远志6g石菖蒲12g款冬花12g丹参15g浙贝母12g,复方,中药新药开发,邱明丰药学院,临床前研究（1.5-5年）,临床试验（1-3年）,试生产期（2年）,标准试行（2年）,标准转正：

可行性完善、提高,稳定性：

室温加速,药理：

一般药理主要药效,毒理：

一般毒性（急毒长毒）特殊毒性（三致试验等）,复方、单方粗提物、部位、成分,I期临床：

初步临床药理及人体安全性评价人体的耐受程度和药动II期临床：

治疗作用初评阶段初评药物的治疗作用和安全性为III期设计和剂量提供依据随机盲法对照等方法III期临床：

治疗作用确证阶段进一步验证药物治疗作用和安全性为注册申请审查提供充分依据足够样本量的随机盲法对照试验,药品注册管理办法（局28号令）、技术指导原则及相关规定（药学、临床）,IV期临床：

新药上市后应用研究阶段广泛使用的疗效和不良反应,工艺：

前处理提取纯化制剂成型中试研究,批临床,批生产,质标：

性状鉴别检查含量测定,2,中药新药研究示意全图,政策法规及技术依据,药品管理法新药审批办法（1985.7.1卫生部颁布施行）新药审批办法（有关中药部分的修订和补充规定）（1992.9.1卫生部颁布施行）中药新药研究指南（1994年底卫生部发布）新药审批办法（1999.5.1药监局重新颁布施行）中药新药研究的技术要求（1999.11药监局颁布施行）药品管理法（2001.12.1国务院重新颁布施行）药品管理法实施条例（2002.9.15国务院颁布施行）药品注册管理办法（试行）（2002.12.1药监局颁布施行）药品注册管理办法（2005.5.1药监局颁布施行）“中药、天然药物研究相关技术指导原则”（2005年开始药监局相继颁布施行）药品注册管理办法（2007.10.1药监局颁布施行）中国药典2005年版、部颁标准,3,2007年药品注册管理办法修订情况,保持政策的连续性修订目的是为了贯彻实施行政许可法，修订办法（试行）中不符合行政许可法的条款，尽可能减少因政策变动给注册申请人造成的不必要的损失。

及时总结完善办法（试行）试行期间发现的问题为更好地服务管理，进一步规范药品注册行为，此次对原办法（试行）的有关条款和内容进行了适当的调整和完善。

修订注意问题1、尊重历史，保护好中药文化内涵资源并有效延用2、尊重科学，承认中药的科学性，数千年的人体临床实践结晶3、尊重现实，根据中药产业现状引导产业进步4、尊重“存在优先”规则，实事求是的提出相关要求5、正确处理好中药注册管理与中药基础研究的关系,4,要求,掌握中药新药的含义与注册管理规定熟悉中药新药研究的程序和方法、内容了解中药新药研究现状、意义与指导思想,5,内容,概述选题与设计制备工艺研究质量标准研究稳定性研究,6,病种选择：

心脑血管疾病（包括高血压、高脂血症）抗肿瘤药肝炎防治药抗病毒性疾病（包括抗爱滋病）免疫功能调节药（系统性红斑狼疮等）功能紊乱调节药（包括抗抑郁焦虑、神经衰弱、月经不调）急性热病用药（包括抗感染和镇静药）延缓衰老药抗风湿病类药（包括类风湿药等）补益养生保健类药其他,考核中药新药设计,7,处方选择：

单方最好、便于设计可根据兴趣自由选择市场现有品种或自选品种设计方案与内容：

选题前处理提取纯化（浓缩干燥）成型中试质标稳定性（药理毒理临床）完成时间：

1月10号前交稿,8,实例格式：

*的药学研究,目的意义（为什么做?

）制备工艺（如何做?

）原料前处理

（一）原料的鉴定与检验

（二）药材的炮制与加工提取纯化

（一）工艺路线设计

（二）工艺条件选择（提取纯化浓缩干燥）（三）评价指标确定（四）实验方法选择,9,制剂研究

（一）剂型选择

（二）制剂处方研究1、制剂处方前研究2、辅料的选择3、制剂处方筛选研究（三）制剂成型工艺研究1、制剂成型工艺研究的原则2、制剂成型工艺研究评价指标的选择3、实验方法,10,中试研究：

批次、数量、设备等相关要求质量标准名称、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量测定、功能与主治、用法与用量等稳定性:

室温、加速等（药效学）：

主要药效学和一般毒理学（毒理学）：

急毒、长毒,11,概述,含义与现状指导思想药品注册管理办法药品的注册申请分类中药注册申请分类及说明申报资料项目及说明申报资料项目的具体要求实例：

枕中健脑液的临床前研究,12,中药是指在我国传统医药理论指导（原：

中医药）下使用的药用物质及其制剂。

药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请。

新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。

对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。

注册分类1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂2.新发现的药材及其制剂3.新的中药材代用品4.药材新的药用部位及其制剂5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂（单味药成分或部位）7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂9.仿制药注册分类16的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报中药新药广义上包括创新药、改剂药、改给药途径药、增加新适应症药，即1-8类；从形式上包括新成分、新药材、新部位和新制剂。

狭义上即指创新药，即1-6类。

1-9类可统称中药新制剂,13,含义,1.品种1982年部省批172新药1985年1-10月27省即批679新药1986年卫生部整顿品种，撤消地标，拟设部标1987-1998批准1065新药1989-1998陆续公布部标1-20册（中药成方制剂4052种）16和18册为保护品种100种、169种1992公布部标药材第1册101种1985-1995一类新药26个2007年“一年批一万种新药”（包括新药1113个，改剂药1198个，仿制药8000多个）,14,现状,2.剂型科学化、新型化、高效化等方向，传统第一代剂型向现代第二代第三代发展膏丹丸散传承汤剂改现代剂型（五苓散颗粒、小青龙合剂、枕中健脑口服液、生脉注射液）丸剂改现代剂型（银翘解毒片、藿香正气软胶囊、苏冰滴丸、清开灵注射液）黑膏药改橡胶硬膏剂（伤湿止痛膏）双黄连冻干粉针（2000版药典首载）、天花粉粉针、康莱特注射液等注射剂复方丹参滴丸等采用固体分散技术化药有的剂型中药都有，中药还有少数传统特有剂型（糕剂、胶剂等）,15,剂型沿革第一代：

简单加工供口服或外用的传统剂型“膏丹丸散”第二代：

19世纪以后发展起来的现代剂型“片胶囊注射剂气雾剂等”第三代：

以控制释放速度为目的的“缓控释制剂”第四代：

欲集中药物于靶器官、靶组织、靶细胞达高效低毒的“靶向制剂”第五代：

反映时辰生物学技术生理节律同步的脉冲式给药；据所接收的反馈信息自动调节释放药量的自调式给药。

16,3.技术设备新技术、新设备粉碎：

超细粉碎技术与设备（灵芝微粉）提取：

多功能提取罐（同时提取挥发油）、超临界流体萃取（当归挥发油）分离：

膜分离（日本汉方颗粒）、大孔树脂吸附（浸出物5）、高速离心浓缩干燥：

真空浓缩、薄膜浓缩、多效浓缩、干燥（喷雾、冻干、沸腾）制粒：

流化床一步制粒、喷雾干燥制粒成型：

固体分散技术、包封技术、悬浮薄膜包衣,17,4.质量控制指标客观化多样化，内容全面化，方法现代化性状、鉴别、检查、含量测定TLC、TLCSCAN、HPLC、GC、UV、比色法中药注射剂指纹图谱（2000）5.稳定性室温留样、经典恒温法为主的加速试验,18,总体情况从经验开发向现代科学技术开发转变；中国5000多种制剂国际市场占有率低（3-5，不含中国），日本210个汉方制剂国际市场占有率高（80，不含中国）改进完善方面物质基础作用机理体内转运生物利用度构效关系疗效保证急重病症需要的速效剂型,19,1.坚持中医药理论指导，功能主治为研发主线中医对证、整体治疗、多成分、多靶点、多途径西医对症、局部治疗、单成分、单靶点附件一强调理论指导，中药按中医药理论指导，天然药物按现代医药理论指导温中散寒、回阳救逆“四逆汤”有显著持久的强心作用，毒性为附子1/4单用附子“消旋去甲基乌药碱”强心作用不明显、不持久四逆汤整体作用，“附子无干姜不热，得甘草则性缓”,20,指导思想,2.充分利用现代科学知识和手段新动物模型等现代药理手段新技术、新设备、新辅料、新剂型等现代药学手段现代临床研究手段中医气血相互依存、补气生血理论，“气血双补泡腾颗粒”处方小鼠“血虚”模型，血红蛋白（Hb）指标全方药理作用优于补气药组（黄芪、党参）和补血药组（当归、阿胶）,21,3.以有效安全可控稳定为核心有效：

临床为基础，动物为先导，临床作后盾安全：

理法方药理论保证，科学合理制备，合理给药可控稳定：

有成分论不唯成分论,22,药品注册管理办法,药品的注册申请分类中药注册申请分类及说明申报资料项目及说明申报资料的具体要求,23,药物性质附件1：

中药、天然药物注册分类及申报资料要求附件2：

化学药品注册分类及申报资料要求附件3：

生物制品注册分类及申报资料要求申请性质新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请每类药物都有不同申请种类，每一申请种类都有不同种类药物,24,药品的注册申请分类,附件1：

中药、天然药物注册分类及申报资料要求中药和天然药物明确定义与区分，强调了不同指导理论，传统医药理论涵盖了中医药理论和民族医药理论等。

五种申请类型中药材、饮片、部位、成分和制剂五种形式；新药涉及的新原料药加强了管理（分类1、2、4、5），核发药品批准文号（原不发文号），2002年后已上市未发文号的，可按补充申请的方式申请补发。

注册分类有9类（新成分、新药材、新代用品、新药用部位、新有效部位、新复方、改途径、改剂、仿制）,25,中药注册申请分类及说明,1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然（未经化学修饰）的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上（纯度）有效成份：

结构确证、药代、生物利用度或溶出度等；发文号葛根素及其制剂：

野葛，异黄酮，97，05药典二部；血管扩张药，葛根素注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素氯化钠注射液如有由同类成份组成的已在国内上市销售的有效部位及其制剂，则应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。

（黄连素及衍生物-黄连生物碱，葛根素及衍生物-葛根黄酮）,26,2.新发现的药材及其制剂指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂疗效确切、无标准的中药、民族药，如傣药材1700多种，上标的仅64种,27,3.新的中药材代用品指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质采用化学或生化方法制成的人工麝香、人工牛黄；生物技术培育的金水宝（发酵虫草菌粉，05药典一部“金水宝胶囊”，慢性支气管炎等）、紫草细胞培养物；动物体内人工干预或人工建立仿生环境培育的人工牛黄、引流熊胆。

28,申报还应提供与被替代药材药效学对比试验资料，并应提供人体耐受性试验以及通过相关制剂进行临床等效性研究的试验资料，如果代用品为单一成份，尚应当提供药代动力学试验资料及文献资料。

新中药材代用品批准后，申请使用该代用品的制剂应按补充申请办理，但应严格限定在被批准的可替代的功能范围内。

新中药材代用品的功能替代，应当从国家药品标准中选取能够充分反映被代用药材功效特征的中药制剂作为对照药进行比较研究，每个功能或主治病证需经过2种以上中药制剂进行验证，每种制剂临床验证的病例数不少于100对；,29,4