中国海洋大学药物分析重点总结.docx

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中国海洋大学药物分析重点总结

第一章绪论

1．药物分析的性质和任务

（1）性质：

研究药物及其制剂的组成、理化性质、鉴别真伪、纯度检查以及含量测定等，以确保用药的安全、合理、有效。

（2）任务：

1）药品的常规检查，以“药品质量全面监控”为中心，开展药品质量检验；

1成品药检验；

2生产过程中质量控制优化工艺；

3贮藏过程质量控制

2）为新药的研究开发提供科学的质量控制方法；

1为新药开发及新剂型药物质量及稳定性研究

2天然产物活性成分的化学结构确证

3现代生物技术所研制的生化药物和基因工程药物质量标准研究

3）临床药学研究

2.药品质量管理规范内容：

Ø《药品非临床研究管理规范》GLP

Ø《药品临床试验管理规范》GCP

Ø《药品生产质量管理规范》GMP

Ø《药品经营质量管理规范》GSP

3.药品检验工作的基本程序：

1）取样：

科学性、真实性、代表性

2）性状：

外观（晶型、色泽、臭、味和稳定性等）及其溶解度

3）鉴别：

判断已知药物及其制剂的真伪

4）检查：

包括有效性、均一性、纯度要求及安全性四个方面

5）含量测定：

准确测定有效成分的含量

6）写出报告：

检验人员、复核人员、部门负责人签名或盖章，必要时由检验单位盖章。

第二章药物的鉴别试验

1．性质和任务：

依据药物的化学结构和理化性质，采用化学、物理化学或生物学方法判断药物及其制剂的真伪。

2.药物鉴别实验的项目

（1）性状：

①外观：

指药物的聚集状态、晶型、色泽、以及臭、味等性质

②溶解度：

一种物理性质，一定程度上反映纯度、晶型或粒度

③物理常数：

包括熔点、比旋度、吸收系数等

（2）一般性鉴别试验：

以某一类药物的物理化学性质为依据，通过化学反应来鉴别药物的真伪。

只能证实为某一类药物，若要确认，需再进行专属性实验。

（3）专属性鉴别试验（定义和区别）：

证实某一种药物的依据，它是根据每一种药物化学结构的差异及其所引起的物理化学特性不同，选用某些特有的灵敏的定性反应，来鉴别药物的真伪。

两者区别：

一般鉴别试验是以某些类别药物的共同化学结构为依据，根据其相同的物理化学性质进行药物真伪的鉴别，以区别不同类别的药物。

而专属性实验，则是在一般鉴别试验的基础上，利用各种药物的化学结构差异，来鉴别药物，以区别同类药物或具有相同化学结构部分的各个药物单体，达到最终确证药物真伪的目的。

第三章药物的杂质检查

1.掌握药物杂质的定义：

指药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。

Chp将任何影响药物纯度的物质均称为杂质。

2.掌握药物杂质的来源：

主要来源于药物的生产过程和药物的贮藏过程。

1）生产过程中引入的杂质：

在合成或半合成的原料药及其制剂生产过程中，原料或辅料及试剂不纯或未反应完全、反应的中间体与反应副产物在精制时未能完全除去而引入杂质。

2）贮藏过程中引入的杂质：

在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化。

3.掌握药物相关杂质检查（以下内容不全，书上有，我快崩溃了望各位海涵自己看书==）

（一）.化学方法

1）显色反应检查法

2）沉淀反应检查法

3）生成气体的检查法

4）滴定法

（二）.色谱方法

（1）.TLC：

即薄层色谱法，薄层色谱法简便快速，灵敏度高，不需要特殊设备，因此在杂质检验中应用很多。

常用方法包括：

A.杂质对照法：

适用于已知杂质并能制备杂质对照品的情况。

方法：

取供试品溶液和一定浓度的杂质对照品溶液，分别点样于同一薄层板上，展开、定位、检查，供试品中所含杂质的斑点，不得超过相应杂质的对照斑点。

B.供试品自身稀释对照法：

适用于杂质的结构不能确定，或无杂质对照品的情况。

要求供试品与所检杂质对显色剂所显的颜色应相同，显色灵敏度也应相同或相近。

方法：

将供试品溶液按限量要求稀释至一定浓度作为对照溶液，与供试品溶液分别点加于同一薄层板上，展开、定位、检查。

供试品溶液所显杂质斑点不得深于自身稀释对照溶液所显主斑点颜色（或荧光强度）。

当供试品中有多个杂质存在时，可以配置几种限量的对照品溶液，加以比较。

C.对照药物法：

当无适合的杂质对照品，尤其是供试品显示的杂质斑点颜色与主成分斑点颜色有差异，难以判断限量时，可用与供试品相同的药物作为对照品，此对照药物中所含待检杂质须符合限量，且稳定性好。

D.此外，少数药物还利用实验条件下显色剂对杂质的检测限来控制其限量。

（2）.HPLC：

高效液相色谱法分离效能高、专属性强和检验灵敏性好，可以准确地测定各组分的峰面积，在杂质检查中的应用日益增多。

对于使用高效液相色谱法测定含量的药物，可采用同一色谱条件进行杂质检查。

检测方法有：

A．外标法（杂质对照品法）：

适用于杂质对照品，而且进样量能够精确控制（以定量环或自动进样器进样）的情况。

外标法定量比较准确，但它必须使用杂质对照品，而杂质对照品的供应较为困难。

方法：

配制杂质对照品溶液和供试品溶液，分别取一定量注入色谱仪，测定杂质对照品溶液和供试品溶液中杂质峰的相应，按外标法计算杂质的浓度。

B.加校正因子的主成分自身对照法：

该法仅适用于已知杂质的控制。

以主成分为对照，用杂质对照品测定杂质的校正因子。

杂质的校正因子和相对保留时间直接载入各品种质量标准中。

在常规检验时，通常以主成分为参照，用相对保留时间定位，杂质的校正因子用于校正该杂质的实测峰面积。

方法：

将杂质对照品和药物对照品配制成一定溶度的测定杂质校正因子的溶液，进行色谱分离、分析后，按内标法求出杂质相对于主成分的校正因子（f）：

式中，AS为药物对照品的峰面积；AR为杂质对照品的峰面积；CS为药物对照品的浓度；CR为杂质对照品的浓度。

C.不加校正因子的主成分自身对照法：

适用于没有杂质对照品的情况。

方法：

将供试品溶液稀释成与杂质限量相当的溶液作为对照溶液，调节检测灵敏度后，取供试品溶液和对照溶液，分别进样，除另有规定外，供试品溶液的记录时间应为主成分色谱峰保留时间的2倍，测量供试品溶液色谱中各杂质的峰面积，并与对照溶液主成分的峰面积比较，计算杂质含量。

D.面积归一化法：

通常只适用于供试品中结构相似、相对含量较高且限度范围较宽的杂质含量的粗略考察。

如异构体相对含量的检查。

方法：

取供试品溶液适量，注入液相色谱仪，几率色谱图。

测量各峰的面积和色谱图中除溶剂峰以外的总色谱峰面积，计算各杂质峰面积占总峰面积的百分率，应不得超过限量。

第四章药物定量分析与分析方法验证

1.掌握血样沉淀蛋白的传统方法

①加入与水相混溶的有机溶剂；②加中性盐；③加强酸；④加沉淀剂；⑤酶解

2.掌握药品质量标准分析方法验证的内容

掌握定义、意义、操作：

意义（目的）：

证明采用的方法适合于相应检测要求，在建立药品质量标准时，分析方法需经验证；在药物生产工艺变更、制剂的组分改变、原分析方法进行修订时，质量标准分析方法也需进行验证。

需验证的分析项目有：

鉴别试验，杂质定量或限度检查，原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中其他成分（如防腐剂等）的测定，药品溶出度、释放度等检查中，其溶出度等测试方法也应做必要验证。

验证内容：

准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。

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①准确度：

指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（%）表示。

测定回收率R可用“回收试验法”和“加样回收试验法”：

Ø回收试验：

空白+已知量A的对照品（或标准品）测定，测定值为M：

回收率

Ø加样回收试验：

已准确测定药物含量P的证实样品+已知量A的对照品（或标准品）测定，测定值为M：

Ø数据要求：

在规定范围内，至少用9次测定结果评价，如制备高、中、低三个不同浓度样品各测三次。

②精密度：

指在规定条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。

用偏差（d）、标准偏差（SD）、相对标准偏差（RSD）表示。

验证内容：

1）重复性

2）中间精密度

3）重现性

第五章—第十一章

（一）．掌握三氯化铁呈色反应

1.芳酸类非甾体抗炎药：

水杨酸及其盐在中性或弱酸性条件下与FeCl3试液反应，生成紫堇色配位化合物。

阿司匹林加热水水解后与FeCl3反应呈紫堇色；对氨基水杨酸钠加稀盐酸呈酸性后与FeCl3反应，呈紫红色；水杨酸酯的稀溶液与FeCl3反应呈紫色；贝诺酯加氢氧化钠试液煮沸水解后，加盐酸至微酸性后，与FeCl3反应呈紫堇色；对乙酰氨基酚分子中有酚羟基，与FeCl3反应显蓝紫色。

2.苯乙胺类拟肾上腺素药物：

苯乙胺类药物可与Fe3+配位显色（大多为绿色）；加入碱性溶液即变色（大多为紫色），随即被高铁离子氧化并发生颜色变化（大多为紫红色）。

3.吩噻嗪类抗精神病药物的分析：

盐酸氯丙嗪溶液在酸性条件下与FeCl3反应显红色。

4.苯甲酸的碱性水溶液或苯甲酸的中性溶液，与FeCl3反应生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。

5.丙磺舒加少量氢氧化钠试液使生成钠盐后，在pH5.0~6.0水溶液中与FeCl3反应，生成米黄色沉淀。

6.肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素等药物分子结构中局有酚羟基，与Fe3+离子络合显色，加

入碱性溶液，随即被高铁离子氧化而显紫色或紫红色。

7.维生素E在碱性条件下，水解生成游离的生育酚，生育酚经乙醚提取后，可被FeCl3氧化生成对-生育醌；同时Fe3+被还原成Fe2+，Fe2+与联吡啶生成红色的配位离子。

8.四环素类抗生素分子中具有酚羟基，遇FeCl3显色。

盐酸四环素程红棕色，盐酸金霉素呈深褐色，盐酸土霉素呈橙褐色，盐酸多西环素呈褐色。

（二）．掌握重氮化—偶合反应：

分子结构中具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发生重氮化反应，生成的重氮盐可与碱性β-萘酚偶合生成有色的偶氮染料。

1.芳酸类非甾体抗炎药物的分析：

对乙酰氨基酚具潜在的芳伯氨基，在稀盐酸中加热水解生成对氨基酚，具有游离芳伯氨基结构，在酸性溶液中与亚硝酸钠试液进行重氮化反应，生成的重氮盐再与碱性β-萘酚偶合生成红色偶氮化合物。

2.对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物分析：

苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸氯普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺在盐酸溶液中，可直接与亚硝酸钠进行重氮化反应，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。

3.二氢吡啶类钙通道阻滞药物分析：

二氢吡啶类药物苯环硝基具有氧化性，在酸性下被锌粉还原为芳伯氨基，可用重氮化-偶合反应鉴别。

4.贝诺酯具潜在的芳伯氨基，加酸水加厚产生芳伯氨基结构，在酸性溶液中，与亚硝酸钠试液进行重氮化反应，生成的重氮盐与碱性β-萘酚偶合生成橙红色沉淀。

5.甲芬那酸的甲醇溶液，与对硝基苯重氮盐试液在氢氧化钠碱性条件下偶合产生橙红色。

（三）．掌握非水溶液滴定法的基本原理

在非水溶液中，游离的质子（H+）不能单独存在，而是与溶剂分子结合成溶剂合质子，酸碱中和反应的实质是质子的转移，而质子转移是通过溶剂合质子实现的。

溶剂对酸碱的强度影响很大，非水溶液中的酸碱滴定利用这个原理，使原来在水溶液中不能滴定的某些弱酸弱碱，经选择适当溶剂，增强其酸碱性后，便可以进行滴定。

主要用来测定有机碱及其氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐以及有机酸碱金属盐类的含量。

如：

硫酸阿托品可用高氯酸进行非水溶液滴定，指示液为结晶紫，滴定至溶液纯蓝色，两者化学计量摩尔比为1:

1。

（四）．掌握硫色素反应（荧光反应）

维生素B1在碱性溶液中，可被铁氰化钾氧化生成硫色素。

硫色素溶于正丁醇（或异丁醇等）中，显蓝色荧光。

硫色素反应为维生素B1所特有的专属性鉴别反应。

方法：

取本品5mg，加氢氧化钠试液2.5ml溶解后，加铁氰化钾试液0.5ml与正丁醇5ml，强力振摇2min，放置使分