癫痫个体化诊疗基因检测优质PPT.pptx

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特发性癫痫：

无明显器质性改变，主要由基因异常导致。

隐源性癫痫：

临床表现提示症状性癫痫，但目前的检查手段不能发现明确的病因。

癫痫（Epilepsy）,癫痫病人后代癫痫患病率比普通人群高34倍,Liao,etal.2010GenomeMedicine2015;

7:

91,02,PARTTWO,癫痫基因分子诊断分型,癫痫又称为脑部的“离子通道病”，目前多项研究证实了电压门控性的离子通道调节紊乱与癫痫的发生密切相关。

电压依赖型钠通道（voltage-gatedsodiumchannel,Nav）主导着动作电位的产生和传播，任何微小的钠电流变化都可能对神经元的兴奋性产生重大影响，导致癫痫发作。

癫痫，离子通道病,癫痫与SCN1A,SCN1A的突变位点、突变类型对Nav通道蛋白的结构、电化学属性及其与癫痫临床表型有重要的影响。

SummaryofSCN1Amutationsfoundin150epilepsypatients,AOrricoetal.2009,SCN1A不同位点、不同类型的突变对钠通道功能的影响不同，可以引起钠通道功能丧失、功能增加、兴奋性增加或降低，甚或引起非常特殊的电生理改变，从而导致不同的临床表型。

高分辨率溶解曲线（HRMCA）,高通量测序,一名Dravet患儿在睡着后突发性死亡，尸检后诊断为特发性癫痫猝死（SUDEP）。

背景：

分析：

结论：

在SCN1A基因序列中的4号外显子重复出现一个腺嘌呤，是导致SUDEP的原因。

患儿的4号外显子的溶解与control的相比显著不同,exon4,exon9,exon13,exon16,在4号外显子序列中，第504的位置上重复一个腺嘌呤（A），导致阅读框移碼，c.504dupA+=。

癫痫与SCN1A,ABCCB、ABL2、ACMSD、ACY1、ADCK3、ALDH7A1、ALG3、AMT、AP3S2、APTX、ARFGEF2、ARHGEF9、ARX、ASAH1、ASPM、ATN1、ATP1A2、ATP6AP2、ATP6V0C、ATP7A、ATPAF2、B3GNT4、BCKDK、BRAF、BRD2、BTD、C1QTNF6、CACNA1A、CACNA1H、CACNB4、CASR、CDKL5、CELSR1、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNA7、CHRNB2、CLCN2、CLCN4、CLN3、CLN5、CLN6、CLN8、CNTNAP2、COQ2、COX10、CPA6、CPS1、CPT2、CRH、CSNK1E、CSTB、CTSD、CYP1A1、DCX、HSPA1A、IFT172、IL27RA、IQSEC2、JRK、KCNA1、KCNJ10、KCNJ11、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCNV2、KCTD7、KRT34、AMA2、LGI1、LIAS、MANBA、MAPK10、ME2、MECP2、MED17、MEF2C、MFSD8、MLC1、MMP27、MRS2、MT-TH、MTMR11、MTR、MYO5A、MYO9B、6AMT1、NBEA、NCOR2、NDUFAF6、NEDD4L、NGLY1、HLRC1、NIPA2、NOL11、NPC1、NR1I2、OPRM1、PAFAH1B1、PALLD、PASK、PC、PCDH19、PGK1、PHGDH、PIGA、PIGO、PLCG2、PNKP、PNPO、POLG、POMT2、POR、PPT1、PRICKLE1、PRICKLE2、SCN2A,家族性颞叶癫痫,进行性肌阵挛性癫痫,特发性全面性癫痫,迟发型儿童枕叶癫痫,反射性癫痫,青少年失神癫痫,大田园综合征,良性家族性婴儿发作,原发性阅读性癫痫,家族性SEMI,肌阵挛失神癫痫,MAE,癫痫遗传基因疾病分型检测,200多个基因,检测癫痫易感基因位点，共计223个基因的761个突变位点，协助临床对175种癫痫和癫痫综合征的进行分类。

可用于：

癫痫发病风险评估、明确癫痫发病机制的遗传背景；

为精准治疗提供依据。

癫痫遗传基因疾病分型检测,03,PARTTHREE,癫痫遗传性基因家系分析,癫痫遗传性基因家系分析,患儿突变的基因,父母是否携带突变基因,指导优生优育,常染色体显性遗传,常染色体隐形遗传,04,PARTFOUR,癫痫个性化用药指导,抗癫痫药物作用机制,阻止钙离子通道内流,增强脑内或突触的GABA水平,促进氯离子内流,阻碍钠离子内流,抗癫痫药物（AEDs）,目前临床使用的抗癫痫药物,2015癫痫临床指南,Approximately,everysecondepilepticpatientbecameresistanttotheinitialdrugs.Kwan.Pet.al.2000,抗癫痫药物敏感基因检测,分析二：

在537名癫痫患者中，320名患者对抗癫痫药物敏感，217患者对抗癫痫药物耐药。

分析一：

ABCC2与ABCB1基因编码的蛋白是细胞膜运输蛋白，在血脑屏障中高度表达，参与抗癫痫药物的转运。

其中ABCC2有3个SNP多态性，而ABCB1的1个SNP则常被认为与药物耐药性相关。

抗癫痫药物敏感基因检测,分析三、四：

ABCC2-24TT或CT+TT基因型，3972CT+TT基因型和ABCC2TGT单倍体与癫痫患者对药物耐药性显著相关。

推论：

ABCC2TGT单倍体可能下调细胞膜运输蛋白的表达，使其运输药物功能下降，导致癫痫患者对药物耐药。

抗癫痫药物临床作用相关381突变位点（71个基因）定型分析14种抗癫痫药物反应敏感性，耐药性评估提高癫痫用药的准确性和安全性,抗癫痫药物敏感基因检测,抗癫痫药物超敏反应,Stevens-Johnson综合征,中毒性表皮溶解症,斑丘疹病毒性皮疹,嗜酸性粒细胞增多症,全身性发疹性脓疱病,不同人服用同一种药物会出现不同的超敏反应,HLA基因位于Chr6HLA区域：

6p21.1-21.3,HLA基因多态性,卡马西平，抗癫痫和促进情绪稳定的药物，在东南亚国家中是导致SJS-TEN及相关疾病主要原因。

卡马西平导致的SJS-TEN与HLA-B*1502显著相关。

通过对HLA-B*1502病人的筛选，可以降低卡马西平导致的SJS-TEN的发生。

HLA基因多态性和卡马西平超敏反应,HLA-B*1502,HLA-A*3101,HLA-A*0101HLA-B*1301,Stevens-Johnson综合征,中国汉人,欧洲人,泰国人,斑丘疹皮疹,超敏反应综合征,MarkMcCormacketal.2011,WiparatManuyakornetal.2016,PeiChenetal.2011,从23家医院招募的4877名未服用卡马西平的患者，对其外周血进行DNA测序看是否携带HLA-B*1502等位基因。

对携带HLA-B*1502等位基因的患者建议不服用卡马西平，改用其他药物代替。

其余患者即可服用卡马西平。

电话回访每周一次，共两个月评估是否发生超敏反应。

HLA基因多态性和卡马西平超敏反应,HLA基因多态性和卡马西平超敏反应,4.3%的患者发生轻微皮疹；

0.1%的患者发生弥漫性皮疹。

服用卡马西平的HLA-B*1502阴性患者没有一例发生SJS-TEN。

对比卡马西平诱导的SJS-TEN的历史发生率，本研究发生率显著下降。

携带有HLA-B*1502等位基因的病人的确定以及对该类病人避免使用卡马西平，可以有效降低卡马西平诱导SJS-TEN的发生。

CPIC关于HLA基因分型的警示,临床药理学实施协会（CPIC）强制要求，对于携带HLA-B*1502等位基因的患者禁用卡马西平进行治疗。

SFDA关于HLA基因分型的警示,所有患者在接受卡马西平治疗之前应进行HLA-B*1502等位基因筛查，筛查结果阳性的患者不宜使用卡马西平，除非其效益明显大于风险。

拉莫三嗪，奥卡西平与卡马西平结构类似，亦有风险。

对于携带HLA-B*1502等位基因的患者，奥卡西平可致中度斑丘疹。

HLA基因多态性和药物超敏反应,HLA-B*1502卡马西平,HLA-B*5801别嘌醇,HLA-B*1301氯苯砜,携带HLA-B*5801等位基因的患者使用别嘌醇后过敏的风险为正常人的80-97倍，而汉族人HLA-B*5801携带率为8.8%10.9%。

美国风湿病学会痛风治疗指南建议，中国汉族人群服用别嘌醇前应做HLA-B*5801等位基因检测。

携带HLA-B*1301等位基因的患者使用氯苯砜后会产生严重的超敏反应。

卡马西平导致的SJS-TEN与HLA-B*1502显著相关。

通过对HLA-*1502病人的筛选，可以降低卡马西平导致的SJS-TEN的发生。

99个HLA多态性星型基因型检测HLA-A:

14种星型基因型HLA-B:

28种星型基因型HLA-C:

13种星型基因型HLA-DQA:

8种星型基因型HLA-DQB:

13种星型基因型HLA-DRB:

22种星型基因型亚洲人群常见HLA基因型,HLA多态性基因分型,抗癫痫药物在体内代谢过程,抗癫痫辅助药物华法林,治疗效果,出血风险,运用华法林抗凝治疗的同时，也成倍地增加了患者出血的发生率，甚至是危及生命，尤其是在治疗初期的数周到数月内。

据估计，服用华法林的患者中，每年每100人中，平均有15.2人发生出血副作用，其中致命性的大出血有3.5人。

使用华法林的稳定剂量在不同种族间及个体间存在着较大差异。

与欧洲人相比，中国人对华法林的抗凝作用更为敏感，所需的稳定剂量比欧洲人要低40-50，而不同个体间稳定剂量的差异可达20倍以上。

CYP2C9基因具有多余50多种单核苷酸多态性，最常见的等位基因型是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型和CYP2C9*3型。

其中，CYP2C9*3被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相关。

P450酶（CYP）系统和功能,细胞色素氧化酶P450（CYP）是一类存在于肝脏内质网上的蛋白质超家族，其中90%的药物都要通过细胞色素氧化酶P450来代谢。

CYP2C9占P450酶总量的20%，能羟化代谢许多不同性质的药物，比如抗凝血药华法林、抗癫痫药苯妥英等。

CYP2C9多态性与华法林使用剂量,结论：

携带CYP2C9突变型的患者，出现严重出血事件的风险要显著高于野生型患者。

2007年月16日，美国FDA批准更新抗凝药物华法林（Coumadin）的产品说明书，要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对该药物的反应。

CYP2C9多态性与华法林剂量使用,抗癫痫药物剂量相关基因检测,检测150个癫痫药物剂量相关的基因型对20多种抗癫痫药物的用药剂量进行评估,药物代谢基因检测,药物剂量预测,药物浓度监控,调整维持剂量,快速确定癫痫药物用药剂量量范围，保证疗效，减少毒副作用,用药3-5天后首次验血，初期每周2次，稳定后每2个月1次。

抗癫痫药物治疗理想模式,抗癫痫药物的药代动力学和剂量,血药浓度,剂量,血药浓度,剂量,剂量,血药浓度,苯妥英钠,丙戊酸钠,卡马西平,（高效液相色谱法）HPLC测定血浆药物浓度常见癫痫药物，包括卡马西平苯妥英钠丙戊酸钠,常用癫痫药物血药浓度监测,抗癫痫药物代谢基因和血药浓度监测,抗癫痫药物代谢基因和血药浓度监测,05,PARTFIVE,癫痫生酮饮食治疗基因评估,生酮饮食,目前癫痫的治疗方法较多，近年来