GMP实施指南生产和过程控制Word文档下载推荐.docx

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第一百九十五条应尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。

一旦出现偏差，

应按偏差处理操作规程执行。

第一百九十六条生产厂房应仅限于经批准的人员出入。

第三节生产操作

第一百九十九条生产开始前应进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件

或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。

检查结果应有记录。

生产操作前，还应核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中

间产品正确且符合要求。

附录2：

原料药

第三十一条生产操作

1．原料应在适宜的条件下称量，以免影响其适用性。

称量的装置应具有与使用目的相适应

的精度。

2．如将物料分装后用于生产的，应使用适当的分装容器。

分装容器应有标识并标明以下内

容：

（1）物料的名称或代码；

（2）接收批号或流水号；

（3）分装容器中物料的重量或数量；

（4）必要时，标明复验或重新评估日期。

3．关键的称量或分装操作应有复核或有类似的控制手段。

使用前，生产人员应核实所用物

料正确无误。

4．应将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。

预期收率的范围应根据以前的实

验室、中试或生产的数据来确定。

应对关键工艺步骤收率的偏差进行调查，以确定偏差对相

关批次产品质量的影响或潜在影响。

5．需返工或重新加工的物料应严加控制，以防止未经批准即投入使用。

原料药GMP实施指南8.生产和过程控制

175

【背景介绍】

原料药生产企业，在生产操作中涉及物料的准备，称量，分装，投料，中间控制，物料

平衡（收率核算），偏差处理，关键操作的复核，状态标识控制等环节，这些都是生产控制

的一部分。

【技术要求】

生产过程中的关键操作需要第二人复核或类似的控制手段。

所有的生产偏差需要报告和处理，包括关键工艺步骤收率的偏差，生产偏差的处理详细

流程参照《质量体系GMP实施指南》。

【实施指导】

典型生产操作流程如下：

图8-1典型生产操作流程

下面将重点讨论生产过程的单元操作，投料（含称量和量取），分装，物料暂存，关键

操作和复核，收率，生产偏差，过程状态标识。

8.生产和过程控制原料药GMP实施指南

176

A.投料

投料，是物料开始进入到生产的过程，投错料，投料量不对会造成较大的经济损失和质

量风险。

物料（固体和液体）的称量或量取应按照操作规程，确保准确投料，并避免交叉污

染。

投料过程中需要注意的事项包括但不限于如下事项：

指定受控的区域，用于物料的称量或者量取

应记录该区域的使用和清洁情况，有相对应的清洁规程。

使用日志通常包括区域名

称，使用日期/时间，称量或者量取的物料的名称，批号，区域的抽风/排风装置的

运行情况（若适用），使用人，复核人。

清洁日志通常包括清洁日期/时间，清洁过

程（清洁剂名称，用量，浓度，清洁步骤等），清洁结论，清洁人，复核人以及清

洁有效期等。

使用日志和清洁日志推荐放在同一张表中。

有程序确保用于不同工序的物料不会被同时发运或者投料。

在暴露的条件下投料，应使用排风系统来控制粉尘或者溶剂的挥发。

典型图例如下：

图8-2排风系统示意图

称量或量取装置的量程和精度应合适，确保称量操作的准确性。

液体可使用流量计、固体可使用传送带称重进料器，以便于进料或监控连续的生产

过程。

关键的称量和量取装置应当适当地校准，并且能够追溯到经过认证的上级标准器。

校准应该有记录并且定期进行，根据风险的原则制定合适的校准频率。

操作人员应该对天平等称量设备进行日常校准，以确保其能正常准确地使用。

日常

校准的记录通常包括校准日期/时间，标准砝码编号，标称重量，实际结果，允许

的范围，校准结论，校准人和复核人。

对于某些中间体，将会是湿品或溶液的形式，直接参与下一步反应，每批的重量/体积

都会不同。

这种情况下，不容易在批生产指令中规定其他反应物料具体的重量或者体积，可

采用检测中间体的含量，折纯的方式来计算其他物料的使用量，也可以根据上一步反应物料

的投料来计算，投料数量的计算方式应有中小试的数据做支持并具有足够的科学性。

投料前的最后检查中，保证物料正确无误，批号与批生产指令一致，这其中也可以包括

对于关键的数量和体积的核实。

这些检查应在每一批的操作指导中明确的规定。

177

B.物料的分装

物料分装用容器应与物料具有良好的兼容性，不分解或者释放出干扰物质，需要有材质

证明来评估对物料的影响，尤其是用于溶剂分装的容器。

这里列举一些适用于固体分装的内

包容器：

塑料袋

或者带有硬质衬里的塑料袋

或者大宗固体物料使用的装料斗

用来分装液体物料（比如溶剂）的容器通常有：

不锈钢桶，塑料桶，铁桶

高位槽，储罐，计量罐

对于大宗固体原料，比如发酵罐投料用的粮食类物料，通常采用装料斗投料或者人工投

料的方式（比如50Kg包装），若采取人工投料的方式来进行，称量一般通过多次完成，应

记录每次的称量并累积计算到所要求的重量，应保证投料口的清洁，以及采取适当的措施比

如吸风罩或者防尘罩进行粉尘的控制。

对于大宗液体投料，通常采用直接溶剂储罐抽取或者

使用中转桶，可以通过计量泵、流量计、计量罐等实现加量的控制。

若多用途的容器盛装分装的物料时（例如，装料斗，中转桶）应当被清晰地识别。

此类

设备应当根据规程进行清洗。

C.物料暂存

从仓库领到车间的物料，包括投料剩余物料，在车间物料暂存区存放。

该区域的物料管

理，包括帐物卡，存储条件，有效期和虫害控制等应同公司仓库一样，遵从相同的GMP规

范要求。

D.关键操作和复核

关键操作是指对质量有较大影响，实施后就无法返回的操作。

公司应当以关键工艺参数

为基础，来确定需要复核的关键操作。

复核可以通过不同的方式来实现，不一定非要第二人

现场复核。

关键的称量，量取或分装操作，这些过程应经第二人现场复核或遵照类似的控制手段。

如果没有类似控制手段，需要第二人现场复核，而不单单是事后针对记录复核。

非关键的称

量或量取不需要被复核。

第二人复核的典型图例如下：

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图8-3典型的第二人复核图示

原料药生产过程中，很多时候是在控制面板上进行处理或是控制的（比如发酵自控系

统）。

操作者坐在控制间按着按钮来向反应罐中添加物料，可以想象，如果操作者必须跑到

反应罐边去确认物料是否真的加到反应罐中去了，是多么的不方便。

所以在这里提到类似控

制。

类似的控制可能是通过打印出来的记录来显示，例如加了多少量的物料。

在原料药生产

中，很多工艺是在密闭的系统中进行，很多时候很难有第二个人去复核一个特殊的操作，然

后在批记录上签名。

这也是本版GMP规范允许有类似方法控制的一个原因，Q7指南中有

类似的说法。

对于第二人复核替代的问题，可以参考FDA有关CFR211修改时的解释来获

得更多的解释，解释中明确说明只有替代用的自动化设备满足§

211.68中的要求，方可用

来替代第二人审核。

企业应决定除了称量和配料以外的哪些操作是关键的，这些操作应被复核或者采取等效

的控制手段。

如：

关键物料的投料

关键参数比如温度，压力，时间的控制

多晶型原料药的结晶点控制

关键中间体的检验

E.预期收率和实际收率

收率上的变化可能表示工艺没有按照预期进行。

所以，对规定的工艺步骤的收率波动

的调查不仅是控制生产的波动，而且要提高工艺的重现性，保证产品质量的一致性。

预期收率的来源包括产品开发数据，工艺验证结果，产品年度回顾数据等。

预期收率并

不是一成不变的，应通过每年产品年度回顾对预期收率进行评估。

改变预期收率范围，需要

通过内部的变更控制程序来实现。

干燥品的预期收率的计算要容易一些，但如果是湿品或液体，通常的做法是在检测并确

定产品含量后再计算收率。

在一些情况下，由于一定数量的产品残留在封闭的设备里，如过滤器或干燥设备中，会

造成批与批之间的收率发生变化，比如在阶段性生产（campaign）的第一批产品生产和最后

一批产品生产的时候，可能会由于物料滞留，收率较低。

在这种情况下，收率的制定应把第

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一批和最后一批单独评价，对于中间批次，监控收率的趋势，采用某一范围内的多批的平均

值可能会更合适。

值得强调的是，公司应评估收率的预期和变动性，并决定预期收率是多少以及对质量潜

在的影响。

另外，对关键工艺步骤的确定，可以保证对于收率的调查能集中在那些可能影响

产品质量的步骤上。

F.生产偏差的记录和调查

本指南要求在生产记录中应记录所有偏离规定的工艺步骤的偏差。

可在生产记录中设计

偏差记录的附页纸，便于记录意外事项或偏离标准的偏差。

负责审阅记录的人（生产部门）来决定哪些偏差是关键的并需要进行调查，质量部门应

该审核这些偏差记录并保证关键的偏差得到调查。

关键偏差是指相对于之前规定的关键参数的变化或对于标准操作的重大偏离，这些偏差

可能会影响中间体或原料药的质量。

关键偏差一定要进行调查并确定整改措施。

当偏差反复出现时，应该考虑再验证设备、再培训操作人员、重新定义工艺参数或采取

其他适当的行动。

这种审核可以作为产品质量回顾的一部分。

值得注意的是，反复出现的

偏差有很大一部分的原因是管理人员和/或质量部门未尽职责，比如没有关注培训效果，没

有在文件/记录审核中发现，没有在日常现场巡视中发现，复核人未起到复核的职责等。

此

问题往往被企业主动或被动的忽视，在偏差的评估以及采取纠正和预防措施时应考虑此类的

因素。

偏差的例子有：

投错原料，投料不准确

温度，压力，真空参数超出规定的限度

未遵守操作规程正确操作

工艺设备或公用设施故障

设备未经校准或者校准过期

生产记录不完整，未记录一些关键参数，比如升温和降温过程中的转折点

对规定的生产指导临时变更

没有达到中控指标

临时通知使用替代设备

原料药和中间体受到外来污染

其它非计划事件

G.过程状态标识

对工艺中的设备，物料的正确标识，可以防止差错和混淆。

确定设备的过程状态是为了

有助于操作人员和管理者能够正确地控制操作过程，并避免设备的错用。

以下几点应该很好

地控制：

批号和进行中的操作状态

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设备的清洁状态

状态标识卡：

设备维护中、超期或超出校准期限

对于需要返工或重新加工的物料可以使用相应的有颜色和编码的标签标