第四代氟喹诺酮类新药Word文档格式.docx

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加替沙星是化学合成的抗菌药物，其化学名称为:

1-环丙基-6-氟-7-（3-甲基哌嗪-1-基）-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸分子式C19H22FN3O41.5H2O。

与其它氟喹诺酮药物相比，加替沙星在结构上有以下几个特点：

1.喹诺酮母环8位上带有甲氧基，这一基团显著消弱了光毒性；

同时还加强了对细菌DNA消旋酶和拓扑异构酶IV的抑制作用，有助于减少耐药。

2.研究发现N1位上的氟溴柳胺基可能与肝毒性及血毒性有关，而在加替沙星的结构中，这一基团为环丙基所取代，从而避免了肝毒性及血毒性，同时还增强了其抗G-菌活性，增加了某些抗G+菌作用。

3.7位带有烃基取代的哌嗪基，这一基团有助于加强药物对G+菌的作用，延长半衰期，增加药物溶解度，减少结晶尿的形成。

2.抗菌作用机制

氟喹诺酮是DNA消旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂。

DNA消旋酶和拓扑异构酶IV是DNA复制所必需的酶，DNA消旋酶是大肠杆菌中氟喹诺酮的主要靶点，DNA消旋酶由两个亚单位组成，分别由gyrA和gyrB编码；

拓扑异构酶IV是G+菌中氟喹诺酮的作用靶点，4个亚单位构成，分别由parC和parE编码。

在正常情况下，细菌DNA消旋酶和拓扑异构酶IV可短暂打断DNA主链，通过这个裂隙传递一个双链DNA。

在氟喹诺酮存在的情况下，氟喹诺酮可与酶及DNA结合形成药物－酶－DNA复合体，从而使DNA保持断裂，最后导致细胞死亡。

3.抗菌谱

加替沙星抗菌谱较广，其抗菌谱含盖G+菌、G-菌、厌氧菌及需氧菌。

1）.G+需氧细菌

加替沙星对G+需氧细菌抗菌活性与其它氟喹诺酮相似或更强。

在一项研究中发现，加替沙星对G+需氧细菌（包括：

葡萄球菌、链球菌、肠球菌素等）的总体抗菌活性强于左氟沙星和环丙沙星。

加替沙星对甲氧西林敏感性金葡菌（MSSA）敏感，对部分耐甲氧西林金葡菌（MRSA）也敏感，其对MSSA和MRSA的抗菌活性，略强于左氟沙星，约为氧氟沙星和环丙沙星的2－4倍。

加替沙星对表皮葡萄球菌的作用近似左氟沙星，对环丙沙星敏感性下降的表皮葡萄球菌的抗菌活性2倍于左氟沙星。

多数链球菌对加替沙星敏感，其MIC90通常小于0.5mg/L，加替沙星对敏感链球菌的作用类似于左氟沙星,强于环丙沙星。

对环丙沙星敏感性下降的菌株，加替沙星仍有良好的抗菌作用，是左氟沙星作用的2－4倍。

对青霉素、红霉素、四环素和/或甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲异恶唑耐药的菌株,97%可被小于0.25mg/L的加替沙星抑制。

加替沙星通常对肺炎球菌有很高的敏感性，其抗菌活性约为环丙沙星的8－16倍，是左氟沙星的4倍。

对青霉素敏感或耐药的菌株对加替沙星的敏感性相似。

肠球菌对加替沙星中度敏感，并且变异很大。

加替沙星对许多粪肠球菌菌株的MIC90为0.5-4.0mg/L，对屎肠球菌隔离群的MIC90为1.0-8.0mg/L，万古霉素耐药的肠球菌（VanA、VanB型）对加替沙星的敏感性下降，其MIC90为0.5-64mg/L，VanC型万古霉素耐药的鹑鸡肠球菌、钻黄肠球菌对替沙星仍然敏感，MIC为0.5-1.0mg/L。

研究显示真正对加替沙星敏感的粪肠球菌及屎肠球菌分别只占16％和10％。

单核细胞增多性李斯特杆菌常对加替沙星高度敏感，MIC90为0.25-1.0mg/L，与其它氟喹诺酮相似；

加替沙星体外对结核分支杆菌有良好的抗菌活性，MIC90为0.25-0.39mg/L。

2）.G-需氧菌

加替沙星对多数肠杆菌有良好的抗菌活性，MIC90通常小于0.25mg/L，在一项研究中，90％肠杆菌可被0.5mg/L的加替沙星所抑制。

加替沙星对克雷白菌属、肠杆菌属、变形菌属、柠檬酸杆菌属、摩氏摩根菌、沙雷菌属、沙门菌属、志贺菌属、弯曲杆菌属及其它G-菌的抗菌作用与左氟沙星及环丙沙星相近。

加替沙星常常对耐?

-内酰胺类抗菌素的细菌仍然敏感，但其抗菌活性通常较对?

-内酰胺类抗菌素敏感的细菌低，对头孢他啶敏感或拮抗的大肠杆菌，加替沙星的MIC90分别为0.016和4.0mg/L。

对雷氏普罗威登斯菌的作用不稳定，MIC90约为0.5-6.25mg/L。

流感杆菌和粘膜炎莫拉菌对加替沙星高度敏感，MIC90为0.008-0.06mg/L。

淋球菌对加替沙星也高度敏感，MIC90为0.004-0.008mg/L。

加替沙星对绿脓杆菌的抗菌活性较差，较环丙沙星为弱，MIC90常为4.0-32.0mg/L。

有趣的是，研究显示，加替沙星对绿脓杆菌以外的假单胞菌的活性却显著强于环丙沙星。

加替沙星对不动杆菌属的抗菌活性变异较大，其MIC90介于0.03-16.0mg/L之间。

3）.厌氧菌及其它细菌

加替沙星在体外对厌氧细菌中度敏感，对脆弱拟杆菌的活性变异较大，MIC90为0.25-32.0mg/L。

加替沙星对梭状芽胞杆菌属有良好的敏感性，MIC90为0.25-1.0mg/L，对消化球菌也有类似的敏感性。

总的来说，加替沙星对厌氧菌的抗菌活性要强于环丙沙星和左氟沙星。

加替沙星对非典型微生物有良好的活性，其对肺炎支原体的MIC90为0.06-0.13mg/L，在体外对肺炎军团菌高度敏感，MIC90为0.016-0.38mg/L，对肺炎衣原体、解脲支原体及沙眼衣原体也有良好的抗菌活性。

4）.协同作用和抗生素后效应

有关加替沙星与其它抗感染药物联合使用的文章不多，有一项试验比较了加替沙星与10种其它抗感染药物合用对金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的作用，这些抗感染药物包括：

大环内酯类、氨基糖甙、糖肽、利福平、?

-内酰胺和氯霉素,未发现有协同作用或拮抗作用。

加替沙星对肺炎双球菌、MSSA、MRSA等具有抗生素后效应,抗生素后效应持续时间不同，粪杆菌及肺炎双球菌暴露于10倍MIC的加替沙星，其抗生素后效应持续0.5-4.0小时。

4.耐药机制

氟喹诺酮用于临床后，耐药性的出现是个大问题。

氟喹诺酮的耐药机制有两种，一种与DNA消旋酶及拓扑异构酶IV的改变有关，另一种与细菌体内药物聚集减少有关。

尽管有质粒介导耐药性的报告，但这一机制少见。

1）．DNA消旋酶及拓扑异构酶IV的改变

DNA消旋酶和拓扑异构酶IV是氟喹诺酮的作用靶点，当这两个酶与DNA链结合时，药物与之形成药－酶－DNA复合体而产生致死的效应。

细菌特定的基因突变可阻止这一复合物的形成,早期的研究发现了编码DNA消旋酶基因（gyrA,gyrB）的突变，最近又发现了编码拓扑异构酶IV的基因（parC和parE）的突变现象。

耐药性是逐步形成的,第一步突变在某些细菌（G-菌）中往往发生于gyrA，在另一些细菌（金葡菌、肺炎球菌及肠球菌）中往往发生于parC。

第一步突变常常只引起低水平的耐药（MIC升高<

4-倍）,第二步突变的结果可引起高水平耐药，达到具有临床意义的耐药。

这种逐步耐药的现象对加替沙星很重要，由于发生第二步突变后才出现明显的耐药，因此，未接触氟喹诺酮类药物的野生型细菌株对加替沙星耐药的可能性很小；

同时，由于加替沙星对发生第一步突变的细菌的抗菌活性反而增强，因而其耐药菌株出现少。

2）.外流机制

外流介导对喹诺酮耐药的证据源于对norA基因过度表达的金葡菌特征的分析，其norA基因过度表达的产物与外流有关。

在有些菌株如绿浓杆菌中，存在至少两套流出系统，分别介导对四环素、氯霉素及氟喹诺酮的耐药性，其外流相关蛋白各不相同。

有关外流介导加替沙星耐药的资料较少，其机制可能与其它氟喹诺酮类似。

3）.喹诺酮聚集减少

许多基因突变可引起氟喹诺酮药物的胞内浓度降低，而引起一定程度的耐药，但几乎所有的突变都涉及OmpF表达的减少,OmpF是一种可使亲水性的氟喹诺酮进入细菌周质腔的非特异性的孔蛋白。

在大肠杆菌、金葡菌及绿浓杆菌中，均发现有膜通透性的改变引起对氟喹诺酮耐药的现象，但其在引起对加替沙星耐药中的地位，目前尚不明确。

5.药代动力学

加替沙星口服吸收完全而迅速，绝对生物利用度约为96%,并且与剂量大小无关，200-800mg用量时达到最大血浆药物浓度的时间（Tmax）为0.75-2.0小时，并且不受饮食的影响；

由于加替沙星口服吸收迅速，且其浓度－时间图曲线下面积（AUC）与60分钟缓慢注射相近，因此胃肠功能正常时，口服和静脉注射可以互换。

加替沙星的平均分布体积（Vd）大，在健康人为1.45-2.01L/kg，Vd大与该药物组织分布广泛一致；

加替沙星的血浆蛋白结合率为20％，并且与药物浓度无关。

加替沙星分布广泛，不同组织和体液中的浓度同于或高于血浆浓度，常常高出常见病原菌MIC90的数倍；

但其进入人类脑脊液的能力有限，脑脊液中加替沙星的浓度约为同期血浆浓度的36％（范围是21-45%），故在治疗中枢神经系统感染中的地位尚不明了；

加替沙星进入母乳及胎盘能力的研究较少。

加替沙星在体外容易穿透吞噬细胞,这种在吞噬细胞内聚集的特点（在巨噬细胞和中性粒细胞细胞内、外浓度比是5－7）可增加其对细胞内病原菌的杀灭作用。

加替沙星的平均血浆终末半衰期约8小时（范围在7－14小时），400mg口服或静注清除率（ClS）及AUC分别为10.7-12.5L/小时和28.8-37.4mg·

hr/L。

加替沙星主要以原型形式经尿路排出，约占82-88%,约6％经粪便排出。

在动物体内可生成4种代谢产物:

一种为葡萄糖醛酸甙结合物（M1）、三种为较小的脱烃代谢物（M2,M3,M4），目前M2和M3可在人体分离出来，加替沙星口服后72小时内以代谢产物的形式经尿排出体外的药物小于1%。

加替沙星的清除率（ClR）约为肌苷清除率的2倍，说明存在肾小管分泌,研究显示这种分泌是主动的，由载体介导。

口服单剂加替沙星400mg,其尿中的平均峰浓度为675mg/L,远远超过泌尿系统常见病原菌的MIC90。

临床研究发现年龄并非ClS或Vd的决定因素，剂量调节应以肌苷清除率为基础，但需注意与年龄相关的肾功能减退；

加替沙星的药代动力学不受性别和种族的影响。

Stahlberg等研究了不同程度肾功能障碍时加替沙星的药代动力学变化，发现肾功能不全时，加替沙星的清除下降与肌苷清除率成负相关，AUC和终末半衰期相应增加；

血透（4小时）和CAPD分别可去除14%和11%的加替沙星。

由于加替沙星肾脏清除率高，并且在不同程度的肾功能不全时药代动力学有相应的变化，因此严重肾功能不全（Clcr<

40ml/分）时，需调整用药剂量，以防药物过分积蓄；

透析后不必追加剂量，透析患者的用药与严重肾衰患者类似。

Grasela等比较了加替沙星在肝功能不全患者与正常人的药代动力学，结果发现肝功能不全患者平均Cmax比正常人高32%（分别为5.3and4.0μg/mL），而其它药代动力学无显著差异。

鉴于单纯平均Cmax的增加的临床意义不大，因此在肝功能不全的患者无需调节加替沙星的用量。

研究显示加替沙星在慢性支气管炎急性细菌感染患者及非胰岛素依赖性糖尿病患者的药代动力学同于健康人。

6.药效学

氟喹诺酮具有良好