炎症与高血压Word文档格式.docx

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和粘附分子如P_selectin）（P_选择素）与sICAM_1（可溶性细胞间粘附分子_1）［5～7］。

同样，在高血压前期（收缩压120～139mmHg）和舒张压80～90mmHg）患者与理想血压组比较，有较高的血浆CRP、TNF_α、amyloid_A（淀粉样蛋白_A）、homocystine（高胱氨酸）和白细胞计数［8］。

高血压患者的血浆可溶性CD40配基水平和血小板CD40/CD40L表达水平升高［9］。

以上研究表明高血压患者存在低度慢性炎症状态（lower_gratechronicinflammatorycondition），但不能阐明炎症促使高血压的发生、发展，还是由于血压升高的结果。

大规模的前瞻性研究结果提示炎症可能发生在高血压之前，是高血压的一个独立的预测因素。

Engstrom［10］观察1796名无高血压的健康男子，其血压与5项炎症指标的关系；

发现经过年，发生高血压或血压升高者与基础时炎症指标升高的项目数有关。

有三项炎症指标升高者与无炎症指标升高者比较，其收缩压及脉压差均有显着性增高。

Sesso［11］在一组20525名45岁以上健康女性（Women‘sHealthStudy）平均随访年，其中5365例发生血压升高者，血浆CRP水平也增高。

经校正其它危险因素后，血浆CRP水平五分位分组显示，CRP水平最高组发生高血压的相对危险度是最低组的倍。

Niskanen［12］对379例中年血压正常男子随访11年共发生高血压124例（33%），其中hsCRP≥3mg/L高血压发生率是＜1mg/L的倍，经校正有关代谢综合征的危险因素后，这种差异仍然存在。

近年来，认为炎症与高血压是具有高危CVD的共存现象，特别是在代谢综合征患者，高血压、动脉粥样硬化性血脂异常、胰岛素抵抗和肥胖常合并存在血浆炎症标志物（CRP）的增高，其机理仍不是很清楚。

Grundy［13］认为炎症与代谢紊乱构筑血管疾患的发生。

某些高血压可能源于代谢性炎症（metaflammation）的血管损害。

UngerThomas（ISH2006）在题为“高血压是一个炎症性疾病”的报告中提出

（1）高血压血管炎症有证据吗

（2）炎症如何引起高血压血管病变（3）谁是主使者（4）血管炎症能将高血压、AS（动脉粥样硬化）和血管瘤联系起来吗

2炎症与高血压发病机制的联系

Bataillard［14］用二氧化硅降低Lyon高血压鼠的单核细胞免疫活性，可防止其血压升高。

McCarron等［15］在自发性高血压鼠用LPS（脂多糖）或促炎症因子诱导，可增加单核细胞对内皮细胞的粘附性。

Dorffol等［16］观察到在原发性高血压患者，其周围血单核细胞具有促炎症活性，在AngⅡ（血管紧张素Ⅱ）刺激下分泌IL1β及一些炎症因子，用ARB（血管紧张素受体阻滞剂）氯沙坦治后可防其发生。

在动物实验，几种高血压模型中可以见到其血管和靶器官如肾、心血管等，有单核细胞/巨噬细胞的浸润，而用AngⅡ抑制剂可防其产生或减少巨噬细胞的浸润［17］。

在动脉粥样硬化炎症机理的研究方面近年来取得重大进展，这对炎症与高血压关系的研究有重要的启示。

在以下几个方面可供探讨

（1）原发性高血压周围阻力血管显示正肥厚型重构（eutrophicremodeling），血管的周径和内径均减少，中层/腔比例增大，而中层切面积与匹配正常血压者无差异。

这种小血管的平滑肌细胞并无肥厚或增生，只是沿狭小的内径再排列分布；

同时伴有细胞外基质沉积（extracellularmatrixdeposition）增加。

这种平滑肌细胞的重构（restructure）可导致血管收缩或周围细胞的凋亡（apoptosis），增加向内生长，也可能是平滑肌细胞向内移动再分布的结果。

Schiffrin［18］报道这种小血管重构在原发性高血压Ⅰ期患者均存在，而且出现在内皮功能损害（≈60%）、左室肥厚（≈45%）之前，是高血压患者首先出现的靶器官损害；

并指出：

阻力血管的重构是出现在高血压发生、发展之前，还是血压升高的后果，还未确定。

炎症可以激活RAS（肾素_血管紧张素系统），引起血管重构和高血压。

AngⅡ对血管壁有明显促炎作用，包括产生活性氧、炎性细胞因子和粘附分子。

AngⅡ可通过激活转录因子NFκB途径，启动炎症因子的表达［19］。

在胰岛素抵抗综合征（代谢综合征）各组均显示炎症标志物的水平增加，而这种亚临床的慢性炎症大都是在高血压发生前已存在。

Brasier等［20］提出AngⅡ、IL_6、CRP和血管紧张素原之间的反馈循环理论：

认为炎症血管局部产生AngⅡ刺激产生IL_6，后者引起肝脏合成更多的血管紧张素原，在活化的血管RAS作用下生成AngⅡ，一经促发后产生放大效应。

AngⅡ并可氧化脂质，进一步加重血管损害和发生肥厚性血管重构（hypertrophicremodeling）。

（2）炎症细胞因子可增加信使细胞因子如IL_6的表达，将局部炎症信号传导到肝脏，使急性期蛋白如CRP合成增多。

实验研究发现［21］，CRP不仅是高血压和AS的一种标志物，其本身可降低内皮细胞eNOS（内皮源性一氧化氮合酶）的表达和NO（一氧化氮）的合成，或直接降低NO生物活性，减少PGI2（前列环素2）的生成，诱发内皮细胞功能障碍；

上调AngⅡ受体与增加PAI_1（纤维蛋白溶酶原激活剂抑制因子_1）的表达。

并观察到CRP及其它细胞炎症因子和趋化因子（chemokine）可促使血管平滑肌细胞增生、迁移和合成，从而对血管壁重构起到直接作用［22］。

（3）有关动脉硬度与高血压的关系［23］，在一组中年人群，用颈动脉超声方法，经过6年观察，发现动脉硬度增加1标准差，发生高血压危险性增加15%。

Dernellis和Panaretou［24］也证实以大血管超声测定其硬度和脉波速度（PWV）改变，在血压升高前就已经发生，炎症分子（CRP、IL_6和TNFα）水平增加。

Franklin［25］评述：

高血压与动脉硬度的因果关系是双向性的，而由于交感兴奋和迷走降低引起心率增速，可以导致动脉硬度增加和高血压；

也可由摄盐增多，动脉壁增厚，血管内皮细胞改变以及AngⅡ受体上调致动脉硬度增加。

在糖耐量损害，发生Ⅱ型糖尿病和/或高血压之前就有动脉硬度增加，炎症倾向可能是其原因。

也可以有遗传基因影响，白细胞端粒间距（telomerelength）缩短者（一种生物年龄的指标），可以有脉压增宽和PWV增加。

因此，他认为动脉硬度增加预测发生高血压并不是唯一的途径，患高血压有很多原因，是一种镶嵌机制（mosaicmechanism）。

NO在调节大血管硬度以及高血压与动脉硬化性心脏病的发生、发展有重要作用；

同时，自主神经系统，RAS和细胞因子的瀑布样作用与NO和NOS之间的平衡，决定着内皮功能，动脉扩张度（硬度）和血压水平。

（4）在肾血管和肾小管间质结构改变的SHR（自发性高血压鼠），其血压升高之前已见有巨噬细胞和淋巴细胞在小管间质中浸润，并用NFκB（核因子κB）抑制剂PDTC（吡咯烷二硫代氨基甲酸酯）预先处理，可防止其血压升高；

并有NFκB活力和ICAM_1、MCP_1表达的抑制［26］。

Johnson［27］认为微小型获得性肾损害（subtleacquiredrenalinjury）的高血压，虽然导致肾小管间质炎症反应的原因有不同，但在肾间质发生免疫细胞浸润和氧化应激所致炎症反应，可能是发生发展高血压的病理基础，并认为是具有盐敏感性原发性高血压患者的一个共同机制。

　　（5）原发性高血压同时存在HIS（高胰岛素血症）、IR（胰岛素抵抗）、糖和脂质代谢异常的亚型，称为代谢性高血压（metabolichypertension）［28］。

随着社会发展，生活改善，肥胖（内脏性）、高血糖、高血脂的发生率近年来明显增加；

高血压的发生也大幅度的上升。

大量研究证明高血糖、高血脂可直接损害血管内皮，抑制NOS，减少NO生成和利用，产生多种炎症因子和活性氧，导致血管发生炎症反应和氧化应激［29］。

代谢性高血压是以血压升高为主要表现的代谢综合征（metabolicsyndromeMS）。

根据IDF对MS定义，肥胖（内脏性）是必须具备的条件。

这是由于脂肪组织中有大量巨噬细胞募集，产生大量炎症因子如IL_6、TNFα，IR和脂肪肝。

过度内脏脂肪也可高度激活交感神经系统，易引起高血压和心率增快。

病态脂肪组织分泌大量瘦素（leptin），通过视丘下POMC（阿黑皮素原）/黑皮质素，下丘脑外侧区MC3/4R（黑皮质素3/4受体）输出，激活交感、抑制迷走，对心、肾作用而发生血压升高，心率增快，并使外周葡萄糖利用增加［30］。

（6）细胞核受体活化物：

如过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisomeproliferator_activatedreceptorPPARs）与血压调节和血管炎症有关，在动物实验中可下调主动脉的炎症反应，在人体可减少血清炎症标志物［31］；

PPARα激动剂能明显改善内皮细胞的功能，减轻大鼠血管紧张素诱导的高血压，在调节脂质代谢和脂肪细胞形成起到关键作用，对调节炎症的发生和AS的形成，有重要的抗炎症作用［32］。

3高血压靶器官损害的炎症机制

血管炎症的特征是单核细胞和淋巴细胞在内皮下聚集，产生趋化因子，增加粘附因子的表达，促使VSMC（血管平滑肌细胞）的增殖，并使细胞外基质的生成和降介失衡。

炎症在血管重构的作用受到重视［4］。

早期在SHR研究，发现单核/巨噬细胞在血管内的浸润；

通过这些“原发性（primary）”免疫系统的改变，对血管壁和/或肾脏产生炎症反应，导致高血压的发生［33］。

后又报告高血压本身或其它引起血压升高的因素（如AngⅡ），可导致白细胞（巨噬细胞）在组织浸润和/或激活、释放细胞因子、氧自由基或其它炎性物质［34］。

Ohki等［35］发现人单核细胞在压力改变下，IL8和IEX_1（即刻早期基因）表达增加。

Hilgers［36］认为机械应激如高血压本身对血管存在“继发性（secondary）”炎症反应。

由AngⅡ诱导的高血压，其肾脏巨噬细胞浸润更为明显，治疗干预后显着减少而器官得到保护。

这种“继发性”免疫炎症反应一旦开始，将使血压持续上升，血管重构和动脉粥样硬化，发生心、脑、肾等靶器官损害。

因此，炎症是连接高血压和冠心病及其它靶器官损害的纽带。

盐敏感性高血压，多数可能是微小型获得性肾损害，导致肾小管间质炎症反应，肾组织早期出现单核、巨噬细胞浸润；

由盐抵抗转而为盐敏感性高血压［37］。

代谢性炎症更是由营养物和代谢过剩触发炎症，其分子及信号通道相似于传统（低度）的炎症反应。

免疫反应与代谢调节是高度整合（integration），其稳态机制（homeostasis）的失衡将发生代谢性炎症［38］，导致一些慢性疾患如肥胖、脂质异常、脂肪肝、糖尿病及高血压的发生和聚集。

综上所述，目前尚无足够依据证明炎症是高血压的原发因素，低度炎症是血管重构的主使者（player），与高血压及其并发症的发生、发展有密切关系。

单核/巨噬细胞在组织浸润，多数是一种“继发性”的事件，可由代谢、应力（bi