伏立康唑的安全性探讨20111219PPT课件下载推荐.pptx

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125-37.,1影响伏立康唑血药浓度的重要因素,影响伏立康唑血药浓度的因素较多，不易监测,目前已发现多种因素都与应用正常剂量的伏立康唑后患者的血药浓度有较大的波动相关，如药物间相互作用、CYP2C19的基因多态性、肝病、用药途径、患者年龄和性别，都会对伏立康唑的血药浓度产生影响。

本文将重点解析药物间相互作用、CYP2C19的基因多态性和肝病这三个影响因素，及其带来的临床危害。

125-37.,伏立康唑血药浓度的影响因素,1.1药物相互作用的机制影响伏立康唑的代谢,伏立康唑是经由肝脏广泛代谢的，特别是通过细胞色素P450的同功酶CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4。

相应地，临床上大多药物与伏立康唑产生的相互作用，都是因为这些药物是这几种酶有效的诱导剂、抑制剂或底物，而这些药物会分别增高或降低伏立康唑的血药浓度。

125-37.,伏立康唑血药浓度的影响因素,伏立康唑的药物间相互作用,1.PasqualottoACetal.ExpertOpinDrugSaf.2010Jan;

125-37.,FDA伏立康唑说明书信息,伏立康唑血药浓度的影响因素,1.1伏立康唑在患者间血药浓度差异显著,在英国Manchester大学用伏立康唑治疗16例住院患者的临床研究结果，患者间血浆伏立康唑浓度差异非常显著超过100倍。

对出现肝异常的患者，作者发现每升高1g/mL的伏立康唑水平，会使AST/ALT升高风险度上升717%。

9,患者间血浆伏立康唑浓度差异非常显著，超过100倍，原因：

药物间相互作用个体间药物代谢的差异,1.PasqualottoACetal.ExpertOpinDrugSaf.2010Jan;

125-37.3.BoydAE,etal.ClinInfectDis.2004Oct15;

39（8）:

1241-4.,伏立康唑血药浓度的影响因素,1.1药物间相互作用:

临床危害大,如上所述，伏立康唑可与中枢神经系统药物、抗HIV药物和避孕药等多个大类的药物发生相互作用。

目前已明确有16个药物可致伏立康唑药物浓度升高，10个药物使其浓度降低，对其疗效和安全性造成较大的影响。

临床研究结果显示：

研究患者的血浆伏立康唑浓度差异非常显著，超过100倍。

伏立康唑血药浓度的影响因素,1.PasqualottoACetal.ExpertOpinDrugSaf.2010Jan;

125-37.,1.2CYP2C19的基因多态性影响伏立康唑代谢,CYP2C19酶在伏立康唑药物代谢的过程中发挥了非常重要的作用。

CYP2C19酶活性存在显著的个体差异及种族差异，它的不确定性严重影响了临床疗效和用药安全，而基因多态性是产生这种差异的重要原因。

已知的三种代谢类型为：

纯合子弱代谢型、杂合子强代谢型和纯合子强代谢型。

其中弱代谢型会严重导致血药浓度升高。

具有弱代谢型显性基因的患者已被证实其伏立康唑的血药浓度比强代谢型的患者要高45倍。

125-37.,伏立康唑血药浓度的影响因素,CYP2C19的基因多态性，在不同人种的发生率差异较大,不同人种弱代谢型基因的显性率差异较大。

但要强调的是，在混合人种中（如巴西人），这种基因型的发生率是未知的。

加之其它的阻碍因素也可能会影响伏立康唑的血药浓度（如宿主自身因素和其它治疗）。

CYP2C19并不能准确地预测个体伏立康唑的血药浓度。

因此，也不推荐仅根据基因型来调整伏立康唑的药物剂量。

125-37.,伏立康唑血药浓度的影响因素,CYP2C19的基因多态性，亚洲人群纯合子弱代谢型比例较高,CYP2C19基因多态性是影响伏立康唑代谢个体差异，从而导致血药浓度差异的重要因素。

亚洲人群纯合子弱代谢型比例较高，因而中国人群对伏立康唑的代谢能力差异较大。

125-37.,伏立康唑血药浓度的影响因素,CYP2C19基因多态性对伏立康唑谷浓度和肝功能异常的影响,一项日本研究调查了CYP2C19基因多态性对伏立康唑谷浓度和肝功能异常的影响。

这项研究清楚地表明，肝毒性风险随伏立康唑的血药浓度而增加。

伏立康唑浓度为2g/ml和4g/ml时肝毒性发生率分别为1.6%和21.6%。

伏立康唑谷浓度4g/ml时，大多数患者（75%）发生肝毒性。

125-37.4.Matsumotoetal.IntJAntimicrobAgent2009;

34:

91-94.,伏立康唑血药浓度的影响因素,日本患者中伏立康唑血药谷浓度与肝脏毒性关系CYP2C19基因型的相关性（n=29）,研究发现日本人群中非野生基因型占6070%由于伏立康唑的非线性药代学过程，CYP2C19野生基因型（WT/WT,wildtype）患者的起始伏立浓度应该为7.28.9mg/kg/d，非野生基因型（Non-WT）为4.46.5mg/kg/d。

伏立康唑的治疗（谷）浓度应该维持在24g/mL，一旦高于4g/mL出现肝脏毒性概率将显著增加。

34.5%（10/29）患者中观察到肝脏毒性，其伏立康唑血谷浓度3.9g/mL,1.PasqualottoACetal.ExpertOpinDrugSaf.2010Jan;

91-94.,伏立康唑血药浓度的影响因素,1.3肝疾病影响伏立康唑代谢,伏立康唑主要经肝脏代谢，存在肝疾病的患者会因代谢饱和而出现代谢障碍和非线性药代。

特别是对于肝硬化的患者，应用伏立康唑进行治疗时必须要监测其血药浓度。

一例个案报告，肝硬化患者接受伏立康唑和泮托拉唑治疗后发生昏迷，伏立康唑谷浓度达到了为13.9g/mL。

125-37.,伏立康唑血药浓度的影响因素,1.4其它影响伏立康唑血药浓度的因素,除CYP2C19的基因多态性和肝脏疾病外，患者的年龄、性别、和用药途径也都会对伏立康唑的血药浓度造成一定的影响。

研究证实，服用相同剂量药物的老年人，其伏立康唑的Cmax要高于年轻人。

而相比女性，男性患者的伏立康唑平均Cmax较高。

而口服应用伏立康唑的患者血药谷浓度1g/ml的比例显著较高，谷浓度1g/ml常预示临床治疗失败。

Cmax：

血药浓度峰值,1.PasqualottoACetal.ExpertOpinDrugSaf.2010Jan;

125-37.,伏立康唑血药浓度的影响因素,小结,1.PasqualottoACetal.ExpertOpinDrugSaf.2010Jan;

125-37.2.PascualA,etal.ClinInfectDis.2008Jan15;

46

（2）:

201-11.,伏立康唑血药浓度的影响因素,2伏立康唑血药浓度监测的实验室数据,1.PasqualottoACetal.ExpertOpinDrugSaf.2010Jan;

201-11.,2.伏立康唑的血药浓度监测的必要性,伏立康唑血药浓度监测的实验室数据,研究方法和目的,在52例患者进行伏立康唑治疗的2388天内，通过高压液相色谱法对其血药浓度进行了181次测定。

通过对患者进行伏立康唑治疗期间血药浓度的监测，评估其有效性和安全性。

伏立康唑血药浓度监测的实验室数据,1.PasqualottoACetal.ExpertOpinDrugSaf.2010Jan;

201-11.,伏立康唑血药浓度低于临界时治疗失败率高,伏立康唑血药浓度1ug/ml为最低临界值,1.PasqualottoACetal.ExpertOpinDrugSaf.2010Jan;

125-37.,不同浓度的治疗成功率相比P0.02,伏立康唑血药浓度监测的实验室数据,伏立康唑血药浓度超过临界值后神经毒性增强,谷浓度5.5g/ml常预示神经毒性,1.PasqualottoACetal.ExpertOpinDrugSaf.2010Jan;

201-11.,伏立康唑血药浓度监测的实验室数据,伏立康唑浓度g/ml,伏立康唑剂量与谷浓度变化没有相关性,伏立康唑谷浓度g/ml,*每个黑点代表一个血药浓度值，横线表示该剂量患者的平均血药浓度。

结果表明伏立康唑不同的给药剂量间药物浓度没有明显的差异和相关性。

而在临床评估中，有25%的患者伏立康唑的谷浓度1g/ml，且口服应用伏立康唑而对患者中谷浓度1g/ml的患者比例显著较高。

谷浓度1g/ml常预示临床治疗失败。

201-11.,伏立康唑剂量mg/kg/天,伏立康唑血药浓度监测的实验室数据,伏立康唑血药浓度变化难以平衡疗效和安全性,伏立康唑浓度g/ml,1.PasqualottoACetal.ExpertOpinDrugSaf.2010Jan;

201-11.,31%患者的谷浓度5.5g/ml,25%患者的谷浓度1.0g/ml,逻辑回归分析表明，伏立康唑的谷浓度水平可预测其治疗应答。

52个患者进行了伏立康唑药物浓度的监测，发现变异很大，25%患者的谷浓度1g/ml，31%患者5.5g/ml，因此应用伏立康唑治疗必须进行药物浓度监测。

伏立康唑血药浓度监测的实验室数据,小结,1.P