十大激动人心的合成生物学未来发展方向Word文档下载推荐.docx
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今年合成生物学21岁了，似乎拥有了一套解锁生物科学和生物经济的钥匙。
多家合成生物学公司以超过10亿美元的估值上市，基因组工程已渗透到生物科学研究的各个领域，DNA合成、编辑和重新编码正在帮助解决疑难杂症，也在新冠病毒检测和疫苗研发中做出了重要的贡献。
既然过去已经取得了成功，那么它下一步可以去哪里，它会面临哪些更大的挑战？
所以在这里，我们提出了希望看到的来自合成生物学的10项重大研究进展。
这些重大研究进展可能在未来10-20年内实现，并且其中许多进展已经在顺利进行之中。
[1]在英国，年满18岁的人被认为是成年人。
然而，在1970年之前，这个所谓的"
成年年龄"
是21岁。
换句话说，一个人在21岁生日时成为成年人。
通常会制作一个庆祝蛋糕来纪念这一时刻，这个蛋糕通常会有一把钥匙作为装饰，象征着通往成年的钥匙。
生日卡也有类似的装饰。
01
自动化和工业化
合成生物学在建立之初出于两个原因推动了生物元件的标准化：
可重复使用性和DNA组装简易性。
此标准化具有较高的下游优势，可以用来实现DNA构建自动化，扩大DNA组装规模，制造大量可并行测试的工程生物体。
构建和测试过程的全面“工业化”是合成生物学长期以来的追求，但在大多数研究中仍不常见。
这种困境将在未来会如何改变呢？
自动化设计-构建-测试-学习（DBTL）循环的工具已经基本到位，尤其是在生物铸造厂和大公司。
表征良好的元件库有助于元件和基因设计的选择和优化，各种计算机辅助设计（CAD）工具也进一步加速了设计过程。
能够以高精度和高吞吐量传输微升、纳升甚至皮升试剂的液体处理机器人简化了实验流程，并提高了实验的可重复性。
数据处理工具可以对实验设置进行编程，并通过整理实验元数据，确保了错误的可追溯性，便于调试。
统计分析软件通过解析大量的数据提供未来实验的优化线索，从而闭合DBTL循环。
在接下来的十年里，我们认为越来越多的类似工具将组建高效、多功能的研究平台，以极快的速度生成合成生物学解决方案。
伴随而来的是合成生物学日益增长的数字化发展过程，以及对更好的数据基础设施建设和管理需求。
数据交换格式、协议描述、实验数据和元数据报告的标准化，不仅可以促进DBTL研发管道的信息流动和不同平台之间的数据转移，还可以使不同研究小组和公司内部更好地进行开源软件开发和数据共享。
除此之外，自动化还将促进对遗传元件标准化及其性能表征的需求，从而提高设计的可预测性。
它还可能会促进不同生物铸造厂用作主要底盘的宿主细胞和菌株的标准化进程。
目前，在这一挑战上进展最快的是十几个生物铸造厂和资金充足的公司，他们拥有使自动化实现所需的必要支出、开发和集成系统。
生物铸造厂和作为“云实验室”运营的公司承诺向合作伙伴和研究人员提供软件和平台，帮助加速迭代DBTL周期并缩短整个领域的开发时间。
云实验室允许没有合成生物学专业知识和实验室设施的人快速启动该领域感兴趣的项目。
GinkgoBioworks和微软的StationB是合成生物学综合工厂模式的模范案例，而Synthace和Riffyn等公司则在实验室自动化和数据管理方面占据一席之地。
上述所有案例的目标都是将项目工作重点放在学习和设计上，而不是构建和测试，这是该领域长期以来的愿望。
同时，在学术界和工业界资助合成生物学发展的相关负责人或者机构需要做出勇敢的决定，帮助该领域在未来进一步转向这种更有效的工作方式。
02
深度学习辅助DNA设计
如今，机器学习、人工智能和深度学习是期刊论文、基金申请和初创公司中不可避免的术语，每个人都试图将这一元素添加到他们的研究中，但喜忧参半。
生物科学领域早期的显著成果是使用深度学习对显微镜图像进行分类，帮助预测蛋白质结构和预测新型抗生素的药物分子结构。
但深度学习对合成生物学产生最大影响的领域将会是DNA设计。
为什么？
因为用DNA编写遗传程序是一个语言问题。
设计DNA是大部分合成生物学的关键部分。
然而，即使是编辑一组简单的基因，也会让实验室科学家头疼。
深度学习的魅力在于能够将一种类型的数据转换为另一种类型的数据，而无需了解转换的确切细节。
备受赞誉的自然语言处理（NLP）模型GPT-3已经引发了严肃的伦理辩论，因为它能够生成高度令人信服的“人类”文本。
这展示了深度学习网络可以在解释和生成DNA序列这一更复杂的语言任务的巨大潜力。
基因组编辑和DNA合成方面的进展意味着可以产生更多有意义的训练数据来对模型的系统内部进行压力测试并嵌入更深层的理解。
机器学习中的“主动学习”可以帮助补充学习模型，并且可以轻松集成到自动化工作流程中。
几家生物技术公司已经部署了这种方法，以有针对性的方式遍历生物序列空间。
内置的数据管理还减少了实现相同性能模型所需的训练数据量。
因此，在未来，深度学习模型将可以允许我们根据高级命令为基因线路设计或者基因组设计编写最佳的DNA序列，帮助我们摆脱将DNA序列作为模块化元件的限制。
我们对于DNA序列进化上的理解也可以进一步提升深度学习的能力。
机器学习目前可以捕获从突变到改进的试错过程，但如果它也可以捕获生物进化的其他特征，例如突变检测、纠正以及序列重组呢？
随着我们更好地了解如何控制DNA进化（第五部分），深度学习模型将会受益于此，为我们提供更好的设计反馈。
03
全细胞模拟器
因为“组学”方法会在每次实验中收集与细胞、基因、转录本和蛋白质相关的数以百万计的数据点，所以与生物学相关的数据量每年都呈指数增长。
近十年前，专注于自然最小基因组细胞的研究人员迈出了第一步，对生殖支原体（基因组只有大约500个基因的细菌）的所有基因和蛋白质的行为进行了模拟。
他们开发了此细胞中所有关键过程的数学模型，使用组学数据将这些模型参数化，然后设计了一套方法将这些模型整合到细胞周期的动态模拟中。
系统生物学的这一壮举有助于对细胞的资源使用带来新的理解；
对于合成生物学来说，也许最令人兴奋的是，它能够预测当基因从基因组中删除或插入时，生物体如何受到影响。
现在想象一下，如果可以使用在线提供的数千兆字节的组学数据对常见模式生物的细胞进行类似或更好的模拟，将会发生什么。
从理论上讲，这可能会改变合成生物学的整个设计过程：
我们可以先设计、建模并优化基因线路和代谢途径的功能，然后再模拟其在宿主细胞环境中的预期性能和影响。
“宿主细胞维度”将成为基于模型设计的一个易于处理的参数，使合成生物学家能够更好地考虑细胞工程的连锁效应，例如资源利用、代谢通量和基因调控中的排队效应（queueing-upeffect）和追溯效力（retroactivity）。
在某种程度上，系统和合成生物学的进展已经接近这个目标。
基因组规模的代谢模型现在通常用于推进许多微生物系统中的代谢工程项目，这些模型中最先进的已经将“酶消耗的资源成本”囊括进来。
全细胞模拟是这些模型的延伸，并将允许该方法从代谢工程项目转移到更复杂的合成生物学项目中使用，例如对转录因子水平变化很敏感的逻辑门基因线路的设计。
如果支原体中使用的方法证明具有可扩展性，我们可以期待未来将全细胞模拟成为酵母和人类细胞系等生物的设计工具。
在近期，最令人期待的是对大肠杆菌进行全细胞模拟。
它将为合成生物学家提供第一个真正的测试平台，让我们了解如何通过这种模拟对工程菌株和基因线路设计，并在理想情况下减少实验试错的过程。
然而，我们需要认识到，模拟并不总能对实际实验中发生的事情做出正确的预测。
模拟可能只是作为缩小设计空间的一种方式，但随着更多人的使用，这些模拟模型也将进一步提高预测能力。
访问这些模拟工具也将是一个主要问题。
运行约500个基因的生殖支原体的细胞周期模拟过程已经对计算要求很高。
随着基因数量的增加（大肠杆菌为1000+），网络的复杂程度可能会呈指数级增长，导致运行一次模拟的计算时间激增。
如何使这种复杂的模拟成为可利用的设计工具将需进一步的考虑。
04
生物传感：
随时随地检测任何事物
生物可以自然感知和响应的自然界的丰富信息。
合成生物学家将这些传感机制纳入工程细胞制造了多样的生物传感器，这已成为20年来合成生物学项目的主要内容。
但是，考虑到生物在我们整个星球上进行的无处不在、多样化和不间断的传感，那么我们可以合理地认为生物传感可以做到更多。
活细胞感应是一种“超能力”，人类应该尽其所能去理解和利用。
能够在任何地方检测到任何东西都会以多种方式彻底改变我们的世界；
不仅在研究方面，而且在评估人类的健康甚至整个星球的健康方面也是如此。
我们如何才能获得一个通用的、模块化的生物传感架构，让我们能够感知任何事物？
我们已经使用了结合各种形状和大小分子的蛋白质生物传感器。
最近，我们还通过Toehold开关和CRISPR系统设计了检测DNA和RNA序列的生物传感器。
最近几项具有里程碑意义的研究表明，基于蛋白质或者RNA的通用传感器是可能的。
此外，AlphaFold、Rosetta、RaptorX和其他公司在蛋白质结构预测方面正在取得重大进展；
因此在未来，我们应该能够设计蛋白质和RNA的灵敏度和特异性，用来感应无数的目标分子。
生物体对不同刺激的差异性基因表达也可以作为一种手段，间接捕捉细胞遇到的环境的复杂信息，从而无需为目标分子制造单个特定传感器。
分析细胞的转录组状态来了解不同环境下的特征表达谱，可以为我们提供方法来感应那些不存在特定生物传感器的事物。
在许多方面，这类似于我们闻到食物时的情况，我们的鼻子里有许多不同分子的传感器，导致我们的大脑检测到一个更复杂的刺激的特征模式。
遗传逻辑线路和基于重组酶的记忆系统也可以被设计到细胞中，响应特定的转录组模式，并将这些瞬时检测信号转换可被读取的信号输出。
更具挑战性的问题是如何广泛部署和读取生物传感器数据。
首先要考虑的是生物传感系统的寿命。
封装或冻干全细胞或无细胞生物传感器延长了生物传感器的寿命，并允许在没有冷链的情况下进行运输。
将传感器工程化到自然抗压生物体系中，如孢子和生物膜，也可以在恶劣的环境条件下实现传感功能（更多阅读：
再创丨这种3D打印的生物活性材料让我想到了《三体》）。
第二个考虑因素是生物传感器的易用性。
理想的生物传感器需要最少的预处理和后续处理来进行传感；
它应该具有自主性并且易于部署。
第三个考虑是生物传感器的数据获取。
比色报告可能对POC医疗诊断最有用。
具有强大图像捕捉和处理能力的智能手机现在已经司空见惯，这些可以促进具有比色输出的生物传感的现场分析。
将信息从生物传感器传递到外部电子单元将促进对生物的实时监测，并将其直接与我们的电子世界联系起来。
当然，要实现这一目标，不一定需要存在物理的生物-电子接口。
例如，田地里的植物和土壤可以发出信号，由多光谱成像无人机和卫星进行远程记录。
05
控制进化
合成生物学总是将改造生物的过程类比于设计汽车或计算机。
但大自然并不是一个工程师，它是一个修补匠，利用进化来修改和改进生物系统。
虽然概念上很简单，但进化是大自然的终极技术，无需任何精心设计和规划即可实现极其复杂的系统，这
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