治疗痴呆的中药新药临床研究指导原则Word文件下载.docx

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（四）临床试验设计和给药方法11

（五）疗效比较与效应分析17

（六）疾病修饰（Diseasemodifying）试验17

（七）预防性试验18

（八）安全性评价19

（九）伦理学问题20

（十）统计学要求20

（十一）质量控制21

三、血管性痴呆的临床试验考虑22

四、附录23

（一）痴呆诊断标准（DSM-IV）23

（二）所有病因痴呆的诊断标准：

核心临床标准（NIA-AA）24

（三）阿尔茨海默病痴呆的诊断标准：

核心临床标准（NIA-AA）25

（四）IWG-1阿尔茨海默病诊断的研究标准（Duboisetal.,2007）28

（五）IWG-2阿尔茨海默病诊断的研究标准（Duboisetal.,2014）30

（六）NINDS-AIREN血管性痴呆诊断的研究标准（Romá

netal.,1993）33

（七）轻度认知损害诊断标准（Petersenetal.,1999）36

（八）阿尔茨海默病操作性诊断标准（BWG-1）36

（九）痴呆证候要素加权量表（PES-D-11）36

（十）痴呆证候变化总体印象量表（CGIC-S）37

五、英文缩写词表38

中药新药用于痴呆的临床试验指导原则

一、概述

痴呆是以认知损害为特征的临床综合征，是老年人常见的器质性精神障碍之一，可由神经变性、脑血管病、感染、外伤、营养代谢障碍、肿瘤等多种原因引起。

我国已进入老龄化社会，60岁以上人群中痴呆患病率为7.2%，高于6.2%的世界平均水平，患病人数约1500万，占全球1/4。

其中阿尔茨海默病（AD）是以进行性认知损害为特征的神经变性病，占60~80%，患病人数约1000万，是发达国家痴呆人数总和。

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）是最常见的原因阿尔茨海默病，占所有痴呆原因的70-80%，患病率随年龄而增长，约5年患病率增加1倍，<

65岁4%，65~74岁15%，75~84岁44%，≥85岁58%。

其次是血管性痴呆（vasculardementia,VaD），占15-20%。

防治形势非常严峻。

痴呆是一个世界性治疗难题，从传统医学中寻求智慧和方法已成为国内外共识。

然而，我国痴呆临床研究起步较晚，上一版中药治疗痴呆的临床试验指导原则发表过去15年，已经不能满足中药治疗痴呆临床研究的新要求。

因此我们组织该领域的专家共同讨论修订了新的中药治疗痴呆的临床研究指导原则。

目前针对AD的临床试验数量最多，方法学也最成熟，因此本指导原则将重点对中药治疗AD的临床试验设计相关的重要问题给出参考意见。

VaD作为第二大痴呆原因，尽管在临床试验设计方面与AD存在差异，但也有相当多的共同点，我们将在本指导原则的第二部分对涉及VaD临床试验的相关问题进行说明。

本指导原则主要包括AD和VaD，其他原因所致痴呆如额颞叶痴呆（FTD）、帕金森病痴呆（PDD）、路易体痴呆（LBD）、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、克-雅病等可参考本指导进行临床试验设计。

上市前的药物开发包括Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，Ⅲ期临床试验结果将作为支持中药有效性和安全性的主要证据，因此本指导原则将Ⅲ期疗效验证性试验涉及的问题作为重点，不涉及药物上市后的再评价。

本指导原则的内容除了引用或在相关的药品监管法规和技术要求中已经规定的内容外，不是法规意义上要求必须强制执行的内容，但它反应了技术审评中心专家对相关问题的建议。

只要临床试验资料能够充分说明在支持中药新药治疗痴呆的疗效和安全性方面的作用，均可以作为证据支持新药上市的审批。

随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，药物临床试验的设计评价方法也会随之更新。

因而，本指导原则的观点为阶段性的，仅反应了目前国内外研究进展，随着医学科学的发展出现了更加科学合理和公认的方法，应该及时采用，该指导原则也会及时修订和更新。

2000多年前《黄帝内经》对 

“善忘”和“喜忘”进行了记录，并对其病机进行了描述。

汉代的《伤寒杂病论》也记录了“善忘”及其论治方药。

1642年《景岳全书》对“痴呆”进行正式命名和详细记录，其中设立了“痴呆证”专篇。

另一部同样重要的经典著作是1687年的《辨证录》，其中设立了“呆病门”专篇。

两部书记载的痴呆症状与今天所述的痴呆表现极为相似，并对其病机和方药进行了详细记载。

两部代表著作均是在疾病名称下，分证论治，即“以病统证，病证结合”的模式。

该模式具有较好的中医临床基础，更切于临床实际，是中药临床研究广泛采用的研究模式。

目前我国关于痴呆的临床试验大多采用西医的疾病诊断，结合中医辨证。

本指南是在病证结合模式下的临床试验指导原则，非病证结合类临床试验可参考其他指南或技术标准。

二、阿尔茨海默病临床试验要点

（一）临床试验的目的和定位

临床试验设计应明确说明试验的目的。

痴呆临床试验的主要目标应包括：

（1）改善症状。

（2）延缓、阻止或逆转疾病进程。

（3）预防。

目前批准的药物均为改善症状的治疗，包括认知症状、功能症状和精神行为症状。

针对疾病病理生理学过程的修饰性治疗已经得到普遍关注，但在试验方案的设计方面仍存在很大挑战，主要是试验类型和评价指标选择方面的困难。

（二）诊断标准

1西医疾病诊断

临床诊断程序应包括3个部分：

（1）确定痴呆综合征。

（2）判断痴呆程度。

（3）鉴别痴呆原因。

1.1确定痴呆综合征

明确是否患痴呆是临床诊断的第一步，美国精神病学会出版的精神疾病诊断与统计手册第4版（DSM-IV）或第4文本版（DSM-IV-TR）（附件1）是使用最广泛的痴呆诊断标准，诊断痴呆要求有记忆损害，表现为学习新知识困难或不能回忆既往已获得的信息，除记忆损害外要求同时伴有失语、失用、失认或执行功能障碍中至少1项，并且上述功能下降足以损害职业或社会功能，与个人以往水平相比有明显下降。

痴呆的诊断依赖于病史和神经心理学检查，通过与患者、家属或照料者交谈获得完整的病史信息，问诊内容应包括认知症状、功能症状和行为精神症状3个方面，并应进行神经心理学检查确认痴呆诊断所必需的认知功能障碍。

此标准要求必需有记忆损害，对于不以记忆减退为主要特征的痴呆如血管性痴呆可能不完全合适。

美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病学会（NIA-AA）推荐使用新的痴呆诊断标准，记忆损害不作为诊断痴呆的必需症状，可能更符合临床实际（附件3）。

1.2判断痴呆程度

重度痴呆的症状改善非常困难，病情评估也很困难，以有效性为目的的试验建议选择轻度和中等严重程度的患者。

判断痴呆程度的可靠方法应该借助于评价量表，但目前尚无一个量表能够全面测试不同患者的所有情况，根据量表的测试内容分类或联合使用是可取的。

评价内容不应该仅限于认知领域，功能和行为症状对于不同阶段的痴呆患者有着不同的意义。

目前广泛使用的区分痴呆严重程度的量表有临床痴呆评定量表（ClinicalDementiaRating,CDR）和简易精神状态检查（Mini–MentalStateExamination,MMSE），等。

CDR是痴呆严重程度分级的常用工具，推荐用于临床试验使用。

评价内容包括记忆、定向力、判断和解决问题能力、社会事务、家庭与爱好和个人自理6个领域得分之和（CDR-SB）为0-18分，可转换为CDR总分（CDR-GS）。

CDR-GS总分的分级标准：

正常CDR=0，可疑痴呆CDR=0.5，轻度痴呆CDR=1.0，中度痴呆CDR=2.0，重度痴呆CDR=3.0。

MMSE是最常用的认知评估量表，足够的证据支持其用于痴呆早期的筛查和程度分级，对认知损害发展的结局也具有预测价值。

多以MMSE≤24分为检测痴呆的最佳阈值，在受过高等教育的老年人中需调高到≤26分。

临床上，通常根据教育水平调整诊断界值，大学≤26分、中学≤24分、小学≤23分、文盲≤22分，提示痴呆；

并根据MMSE得分进行痴呆程度判定，多以21~26分为轻度痴呆，11~20分为中度痴呆，≤10分为重度痴呆；

15~26分为轻中度痴呆，<

15分为中重度痴呆。

以MMSE27~29分为检测MCI的最佳阈值，也需考虑教育和年龄的影响。

1.3鉴别痴呆原因

阿尔茨海默病的诊断标准

AD以进行性记忆及其它认知功能损害为特征，NINCDS–ADRDA（1984）阿尔茨海默病临床诊断标准是应用最广泛的AD临床诊断标准，也是临床研究使用最多的诊断标准，对于PrAD+PsAD诊断具有较好的敏感性和特异性。

其他标准还有DSM-VI-TR标准（2000）和ICD-10（1994），但临床研究中并不常用。

近年来的AD诊断标准结合了神经心理学、神经影像学、脑脊液和血液标志物等技术，使AD诊断标准的性能得到了较大改善。

NIA-AA（2011）阿尔茨海默病临床核心诊断标准考虑了临床与研究两方面的需要，以病史、临床表现和神经心理学检查为依据的核心标准，关注了记忆和非记忆两方面表现，即遗忘型和非遗忘型，对于PrAD或PsAD诊断具有较好的敏感性和较高的特异性；

增加生物标志物的研究标准，更有助于AD早期诊断，提高病例纳入的同质性（附件4）。

IWG-2（2014）阿尔茨海默病诊断的研究标准是在IWG-1（2007）基础上修订而成，以病史、临床表现和神经心理学检查为依据的核心特征，以生物标志物为支持特征，将海马型遗忘综合征分类为典型AD，以视觉、语言、执行和行为异常等非记忆症状为特征者，分类为非典型AD。

对于PrAD+PsAD具有较好的敏感性和较高的特异性，更适用于临床研究（附件5）。

血管性痴呆的诊断标准

广泛使用的VaD诊断标准有DSM-IV（1994）、ICD-10（1994）、ADDTC（1992）、NINDS-AIREN（1993）和DSM-5（2013）或VASCOG（2014）等，虽然VaD不同诊断标准之间差异较大，但尚不能相互代替。

目前还没有一个非常理想的VaD诊断标准，或者因为低敏感性或是低特异性而影响使诊断精确性。

由于NINDS-AIREN血管性痴呆诊断的研究标准具有更好的特异性，是VaD临床研究应用最广泛的诊断标准（附件5）。

AD伴脑血管病的病例占有较大比例，且脑小血管病所致VaD在临床表现上与AD有相识之处，做出VaD诊断时一定要与AD鉴别，常用的海金斯基缺血量表（HachinskiIschemicScale,HIS,1975）适用于区别多发梗塞性痴呆与AD，但对于无临床卒中事件的VaD或血管性轻度认知损害（VaMCI）鉴别并不敏感。

因此，VaD与AD的鉴别还需结合认知症状特征和临床表现以及神经影像学检测一并考虑。

2中医证候分型

病证结合诊疗因为结合了西医疾病诊断和中医辨证论治的优势，已经成为中医临床研究的主要模式。

西医疾病定义能最大程度的保证纳入患者的同质性，因此中药临床试验中必须根据国际通用的诊断标准进行疾病诊断。

而中医证候分型，兼顾了纳入病例的个体差异或疾病亚型，有利于中药疗效的选择性分析。

然而，中医证候分型和定量评价是中医临床试验的难点。

目前还没有普遍认可的用于痴呆证候分型的方法或标准，很多关于证候评价的研究正在进行。

临床研究中证候分型的方法有：

（1）定性法，即根据病史、症状、舌脉等信息进行证候属性判断。

这种方法过多依赖于研究者或临床医师的临床经验，不同研究者之间的一致性较差。

（2）半定量法，即采取事先约定的证候要素量表，对病史、症状、舌脉等积分做出证候属性判断。

这种方法较少依赖于研究者或临床医师的临床经验，不同研究者之间的一致性较好，是目前痴呆临床试验中使用最多的方法。

目前中药临床研究中广泛