药物临床试验-阳国平--2017年PPT文档格式.ppt

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疗程与疗效、安全性的关系？

长期用药特别需要关注特殊人群的安全性和有效性药物的相互作用,药物临床研究还需完成一个任务,为起草临床使用说明书提供人体试验依据说明书的内容：

用法、用量使用注意用药禁忌,不同注册类别的药物要回答的问题不一样,创新药改良药仿制药进口药,药物临床试验分期,I期：

初步的临床药理学及人体安全性评价试验。

观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。

药物临床试验分期,II期：

治疗作用初步评价阶段。

其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。

此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。

药物临床试验分期,III期：

治疗作用确证阶段。

其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。

试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。

药物临床试验分期,IV期：

新药上市后应用研究阶段。

其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。

各期的目的和特点-期,药物初次引入人类通常在少于100名的健康受试者（有时为患者）进行通常设计用于了解PK药理作用剂量增加不良反应早期的有效性证据研究的主要焦点：

受试者的安全性（即：

动物中进行的临床前试验支持人类的用药剂量和持续时间吗？

）获取足够的数据，以便具备足够的证据设计大型的期临床试验,期临床试验的目的,I期完成后应该明确：

1.量化一系列安全（和潜在有效性）剂量，包括最大耐受剂量（MTD）；

2.描述每个剂量的药动学暴露程度；

3.有助于剂量以及剂量学（剂量调整和后续研究剂量间隔）选择；

4.描述每个剂量的药效学（包括生物指标和替代指标）；

5.建立PK/PD的初始模型，包括疗效性和安全性暴露。

6.其他,各期的目的和特点-期,临床试验设计用于确定：

初步疗效短期暴露的药物不良反应期一般分为两个阶段a：

可能有效的剂量范围（每项研究75-100名），剂量/疗效，剂量/不良反应b：

为较大型的试验（每项研究100-400名患者），用于确定最有效的剂量范围，以便确定确切的期研究的剂量,各期的目的和特点-期,确证阶段，通常几百到几千名受试者适当的疗效和安全性终点合适的剂量良好的对照使用最终上市的剂型和规格为制定说明书提供依据,各期的目的和特点-期,广泛使用，受试者选择条件更宽松进一步观察ADR进一步观察疗效特殊人群使用的风险与效益给药剂量是否合适,四、药物开发各阶段界线分明，衔接太少,FDA指导原则,FDA指导原则,SFDA指导原则,CDE电子刊物,ICH:

药品注册的国际技术要求,1991年，比利时的布鲁塞尔，美国FDA、美国制药工业协会、欧洲委员会、欧洲制药工业协会、日本的厚生省、日本制药工业协会（美、欧、日三方）发起成立“人用药物注册技术国际协调会议”ICH（TheInternatiorlalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse）简称国际协调会以后每2年召开一次会议，共同商讨制定药物临床试验的相关国际标准,ICH药品注册的国际技术要求-临床部分,E1：

人群暴露程度：

评价无生命威胁条件下长期治疗药物的临床安全性E2A：

临床安全性数据管理：

加速报告的定义与标准E2B：

临床安全性数据管理指南的修订版本个例安全性报告传递的数据要素E2C：

上市药品定期安全性更新报告E2D：

上市后安全性数据管理：

快速报告的定义与标准E2E：

药物警戒计划E3：

临床研究报告的结构和内容E4：

药品注册所需的量效关系资料E5：

接受国外临床资料的种族影响因素,ICH药品注册的国际技术要求-临床部分,E6：

GCP（药物临床试验质量管理规范，GoodClinicalPractice）核心思想：

伦理、科学、数据可靠（真实、完整）E7：

特殊人群的研究：

老年医学E8：

临床研究的一般考虑E9：

临床试验的统计学指导原则E10：

临床试验中对照组的选择E11：

儿科人群中的医学产品临床研究E12A：

抗高血压新药临床评价原则E14：

非抗心率失常药物所致QT/QTc间期延长及潜在致心率失常作用的临床评价,试验设计要点,试验方案（Protocol），叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。

方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。

试验的目的试验设计：

平行/交叉；

开放/盲法；

对照研究人群研究药物干预方法评价标准考察指标统计方法伦理要求研究各方实施方案,期耐受性试验受试者选择,入选标准：

健康志愿者（必要时为轻型患者）年龄在1850岁，男女各半（男科和妇科用药除外）体重在标准体重的10%范围心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围知情同意，志愿受试,期耐受性试验受试者选择,排除标准：

妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）有重要的原发性疾病精神或躯体上的残疾患者怀疑或确有酒精、药物滥用病史具有较低入组可能性情况（如体弱等）过敏体质（两种以上药物、食物、花粉）患有可使依从性降低的疾病研究者认为依从性差的志愿者,单次给药耐受性试验设计,总数20-40人，每人每天只用1个剂量确定起始剂量和最大剂量在起始和最大剂量范围内，预设6-8个剂量组试验从低剂量组开始，用2-4人，接近预计的治疗量后，每组6-8人第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验有时单次给药量可在1日内分次给予（如滴鼻液无法大量用药，服药体积过大等）一般设安慰剂对照,单次给药试验起始剂量估计,有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量同类药临床有效量的1/10无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量,由临床前资料估算单次给药起始剂量,Blachwell法：

敏感动物LD50的1/600或最低有毒量的1/60改良Blachwell法（考虑安全性）：

两种动物急毒试验LD50的1/600及两种动物长毒的有毒量的1/60以其中最低者为起始剂量Dollry法（考虑有效性）：

最敏感动物最小有效量的1/50-1/100改良Fibonacci法（起始量较大，用于抗癌药）：

小鼠急毒LD10的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30,FDA2005-人体首剂最大安全起始剂量的计算,最大起始剂量（MRSD）：

MaximumRecommendedStartingDose人体等效剂量（HED）：

HumanEquivalentDoseNOAEL法：

NoObservedAdverseEffectLevel,五步,FDA2005-人体首剂最大安全起始剂量的计算,第一步：

未见不良反应的剂量水平的确定（NOAEL）NOAEL：

与对照组相比未使不良反应显著增加的最高剂量水平与NOEL不同，NOEL是任何效应，而不只是不良反应3种情况可以确定NOAEL：

明显的毒性反应，毒性反应的替代指标，过度的药效反应,FDA2005-人体首剂最大安全起始剂量的计算,第二步：

人体等效剂量的计算（HED）使用体表面积法换算使用mg/kg换算,FDA2005-人体首剂最大安全起始剂量的计算,第三步：

最合适动物物种的选择一般选择最敏感动物猴是最合适种属综合考虑,FDA2005-人体首剂最大安全起始剂量的计算,第四步：

安全系数的确定一般默认为10如下情况应增大安全系数：

斜率陡的剂量反应曲线严重毒性反应无先兆症状的毒性反应变化较大的生物利用度,FDA2005-人体首剂最大安全起始剂量的计算,如下情况应增大安全系数：

不可逆的毒性反应不明原因的死亡率产生效应的剂量或血浆药物浓度存在很大的差异非线性药代动力学剂量-反应数据不够新的治疗靶点实用性有限的模型,FDA2005-人体首剂最大安全起始剂量的计算,第五步：

药理活性剂量的考虑药理学活性剂量（PharmacologicallyActiveDose,PAD）,单次给药最大剂量的估计,同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2最大剂量范围内应包括预期的有效剂量注意可操作性,多次给药试验设计,预做1-2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行一组试验每天单次，体积过大可多次用药用药时间：

健康志愿者5-10天；

如为轻型患者受试，可按预期疗程用药,药代动力学（PK，pharmacokinetics）研究,健康志愿者药代动力学研究目标适应症患者的药代动力学研究患者的疾病状态可能会改变药物的药代动力学特性，如心力衰竭患者由于循环淤血影响药物的吸收、分布及消除，内分泌疾病如糖尿病、甲亢或甲低会明显影响药物的分布和消除，其它如消化系统疾病、呼吸系统疾病均可影响药物的药代动力学特征。

特殊人群药代动力学研究肝功能损害患者的药代动力学研究肾功能损害患者的药代动力学研究老年人药代动力学研究儿科人群药代动力学研究药物相互作用研究,、临床试验设计的基本原则,伦理原则科学原则对照原则重复原则随机原则均衡原则,、期试验设计需重点考虑的要点,研究目的：

回答什么问题？

总体设计：

设计的类型，随机化分组方法，盲态水平，是单中心还是多中心。

设计类型一般分为平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计对照组的选择：

包括阳性药对照、安慰剂、空白对照、剂量对照等,、期试验设计需重点考虑的要点,试验对象的选择：

是方案的一个重点焦点样本量干预方案观察指标评价指标,试验方案包括的内容,

（一）试验题目；

（二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现