盐酸二甲双胍肠溶片的研究.docx

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分类号：

R944.4

研究生学号：

2010772020

单位代码：

10183

密 级：

公开

吉林大学硕士学位论文

盐酸二甲双肌肠溶片的研究

ResearchofMetforminHydrochlorideenteric-coatedtablets

作者姓名：

张薇专 业：

药物化学

研究方向：

新药开发及新剂型研究

指导教师：

金向群教授

培养单位：

吉林大学药学院

2013年6月

盐酸二甲双抓肠溶片的研究

ResearchofMetforminHydrochlorideenteric-coatedtablets

作者姓名：

张薇

专 业：

药物化学

指导教师；金向群 教授学位类别：

医学硕士

答辩日期：

沪少年 ［ 月4日

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吉林大学硕士学位论文原创性声明

本人郑重声明：

所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。

除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其它个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。

对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。

本人完全意识到本

声明的法律结果由本人承担。



学位论文作者签名：

i东荔会

日期：

""）1,14年 t月4日

中文摘要

盐酸二甲双胍肠溶片的研究

盐酸二甲双胍（MetforminHydrochloride，MH），用于降低Ⅱ型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，是常用降糖药物之一。

通过以下几方面达到药效：

1.增加外周葡萄糖的摄取和利用，改善胰岛素敏感性。

2.抑制肝糖原异生作用，降低肝糖原输出。

3.增加非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用，如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤等。

4.抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低血甘油三酯、总胆固醇水平。

5.抑制肠壁细胞摄取葡萄糖。

本论文以更为低廉的成本生产出质量更优的盐酸二甲双胍肠溶片。

本文首先进行了盐酸二甲双胍肠溶片的处方前研究，包括原料的鉴别、体外分析方法的建立以及原料的稳定性考察。

体外分析采用高效液相色谱法对盐酸二甲双胍原料的含量进行测定。

经方法学验证，精密度、重现性、稳定性较好，该方法适用于盐酸二甲双胍原料的体外分析。

稳定性考察通过高温试验，光照试验以及高湿试验表明盐酸二甲双胍原料对高温及光照稳定，但吸湿性很强，在保存及运输时需要注意。

通过处方筛选确定了盐酸二甲双胍肠溶片的处方，又对制备工艺的各个部分进行了处方优化。

考察主要包括原辅料过筛筛网型号，制软材加入粘合剂方法及混合时间，制粒筛网目数，湿颗粒的干燥温度，颗粒含水量，整粒的筛网目数，加入润滑剂和助流剂的混合时间，压片压力以及工艺验证，最后对隔离衣层和肠溶衣层的包衣重量进行了考察，优化出片剂表面光滑平整，硬度适中，且释放度较高的处方。

然后对盐酸二甲双胍肠溶片进行了质量标准的研究，考察项目包括盐酸二甲双胍肠溶片的性状、鉴别、检查、有关物质、含量测定、释放度考察，并对三批样品进行上述考察，均符合质量标准。

并在释放度和有关物质方面与已上市药品进行对比，结果表明增加隔离衣层并未影响盐酸二甲双胍的释放，并且可提高药物在贮藏期间的稳定性。

最后进行了稳定性试验，考察了高温、高湿、光照等因素，并进行了加速试验和长期试验，结果表明盐酸二甲双胍肠溶片对高温及光照稳定，在相对湿度75%条件下基

II

本稳定，经过加速试验和长期试验盐酸二甲双胍肠溶片的外观、含量、有关物质含量和释放度仍然保持稳定。

关键词：

盐酸二甲双胍，肠溶，包衣，质量标准，工艺优化。

Abstract

ResearchofMetforminHydrochlorideenteric-coatedtablets

MetforminHydrochloride（MH）isoralantihyperglycemicdrugsusedinthemanagementoftype2diabetes（noninsulin-dependentdiabetesmellitus（NIDDM））.Itisusedfordecreasingbloodsugarlevelsbothbasalandpostprandialplasmaglucose.inpeoplewithtype2diabetes.Themedicationworksinseveralways:

1.Improveinsulinsensitivitybyincreasingperipheralglucoseuptakeandutilization.2.Decreasehepaticglucoseproductionandoutput.3Increasetheglucoseutilizationofnon-insulin-dependentorganization,suchasthebrain,bloodcells,renalmedulla,intestinal,skin.4Inhibitbiosynthesisandstorageofcholesterol,andreducebloodtriglyceride,totalcholesterollevels.5Inhibitglucoseuptakeofintestinalcells.Inthisthesis,WehaveproducedabetterqualityMHenteric-coatedtabletswithamoreaffordablecost.

Firstly,wehavedonethepharmaceuticalpreformulationstudies,includingtheidentificationofrawmaterials,establishmentofanalysismethodofrawinvitroandtheinspectionofstabilityofrawmaterials.WedevelopedHPLCmethodtodeterminethecontentofrawmaterialsofMHfortheanalysisinvitro.Methodvalidationwasperformedintermsofsensitivity,repeatability,accuracy,andquantificationlimit,andthemethodissuitablefortheanalysisofMHrawmaterialsinvitro.Stabilitystudyincludeshightemperaturetest,illuminationtestandhighhumiditytest,andtheresultsshowedthatMHrawmaterialswerestabletohightemperatureandillumination,whileveryhygroscopic,soweneedtopayattentiononstorageandtransportation.

WedeterminedtheprescriptionofMHenteric-coatedtabletsbyprescriptionscreening,andoptimizedtheprescriptionontheprocessofpreparing.Investigationmainlyincludesdiameterofsieve,themixingtimeoftheadhesive,dryingtemperaturesofparticle,watercontentinparticle,mixingtimeafteraddingthelubricantandglidant,ablettingpressure,differentproportionsincreaseinweightofisolated-coatandenteric-coat.Asaresult,wegotthetabletswithsmoothsurface,moderatehardness,andahighreleaseratebyoptimization

IV

prescription.

ThequalitycriteriaofMHsustained-releasetabletsincludingcharacter,identification,relatedsubstance,contentandaccumulatedreleasewasdeveloped.Theresultsofqualitystudiesonself-preparedMHenteric-coatedtabletsshowedthehomogeneityofonebatchandtherepeatabilityofthreebatchesweregood.Threebatchestabletscompliedwiththestandard.Comparedwithmarketeddrugsonreleaseandrelatedsubstances,theresultsshowedthattheincreaseintheisolated-coatdidnotaffectthereleaseofmetforminhydrochloride,andcanimprovethestabilityofthedrugduringstorage.

Stress'test,acceleratedtestandlong-termtestwerecarriedouttoinvestigatethestabilityofMHenteric-coatedtablets.Character,content,relatedsubstanceandaccumulatedreleasewerealsostudied.Theresultsshowedthatlightandtemperaturehadlittleeffectonsustained-releasetablets,andundertheconditionsof80%relativehumidityMHtheenteric-coatedtablet