《NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南》解读.docx

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《NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南》解读

《2018NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南》解读

作者：

卢淮武，林仲秋作者单位：

中山大学孙逸仙纪念医院妇产科，广东广州510120通讯作者：

林仲秋，电子信箱：

lin-zhongqiu@近日，美国肿瘤综合协作网（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）公布了《2018NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南（第2版）》。

本文结合2018年3月底在美国新奥尔良召开的美国妇科肿瘤年会（SGO）的新进展，对新版指南进行简要解读。

1与临床处理密切相关的主要更新1.1化疗方法的更新初次化疗及新辅助化疗改为以铂为基础的方案，不再强调TC（紫杉醇卡铂）方案。

铂敏感第1次复发再次使用以铂为基础的联合化疗方案后临床缓解者，2017版建议6疗程，2018版建议根据病情变化而定。

1.1.1老年人和有合并症患者的化疗方案老年人定义改为＞70岁。

除了原来推荐的低剂量紫杉醇和卡铂周疗方案外，增加了2个化疗方案：

（1）卡铂AUC5每3周重复。

（2）紫杉醇135mg/m2卡铂AUC5每3周重复。

1.1.2Ⅱ～Ⅳ期黏液性癌选择氟尿嘧啶（5-FU）甲酰四氢叶酸奥沙利铂和卡倍他滨奥沙利铂两个化疗方案时，可以选择性加用贝伐珠单抗。

1.1.3按Ⅰ期和Ⅱ～Ⅳ期分别列出化疗方案，Ⅰ期的化疗方案为：

（1）紫杉醇175mg/m2静脉滴注＞3h卡铂AUC5～6静脉滴注＞1h，每3周重复，共3～6疗程（首选）。

（2）卡铂AUC5脂质体多柔比星30mg/m2，每4周重复，共3～6疗程。

（3）多西他赛60～75mg/m2静脉滴注＞1h卡铂AUC5～6静脉滴注＞1h，每3周重复，共6疗程。

Ⅱ～Ⅳ期推荐的7个化疗方案和2017版相同。

1.1.4复发患者推荐的药物、其他潜在有效药物做了相应的调整，增加了某些情况下有用药物的表格。

1.2靶向药物的使用Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者初治一线化疗后的维持治疗：

若初始治疗没使用贝伐珠单抗，完全缓解后使用帕唑帕尼维持治疗的证据由2B变为3类。

不再推荐使用紫杉醇维持治疗。

若初始治疗包括贝伐珠单抗，部分或完全缓解后可使用贝伐珠单抗维持治疗。

进展按未控和复发癌处理。

1.2.1铂敏感复发先考虑再次减瘤术，术后再次以铂为基础的化疗，若在化疗过程中加用了贝伐珠单抗，化疗后达到部分或完全缓解者，考虑贝伐珠单抗维持治疗。

也可以考虑尼拉帕尼或奥拉帕尼或雷卡帕尼维持治疗。

已完成≥二线的以铂为基础的化疗，在开始使用PARP抑制剂维持治疗前可以间断使用贝伐珠单抗。

1.2.2贝伐珠单抗如果新辅助化疗包括了贝伐珠单抗，在间歇性减瘤术（IDS）6周前必须停止使用贝伐珠单抗。

1.2.3其他可接受的维持治疗增加了某些情况下有用的药物，列出了各种靶向药物的名称和推荐使用情况。

1.3其他更新在2017版中，Ⅱ期低级别浆液性癌和G1级子宫内膜样腺癌的初始治疗和ⅠC期相同，2018版归入Ⅲ～Ⅳ期。

Ⅱ～Ⅳ期化疗后可以选择观察或内分泌维持治疗（2B），例如，芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）、亮丙瑞林、他莫昔芬。

简化恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤随访表，分为0～2年和2年后。

推荐所有复发或者未控的患者在开始治疗前进行肿瘤分子检测。

验证试验须使用最近的肿瘤组织，在CLIA批准的设施中进行。

检测项目至少包括：

BRCA1/2，同源重组通路基因、微卫星不稳定性或DNA错配修复。

根据AJCC癌症分期指南第8版，分期表格对应更新。

2手术原则2.1总原则

（1）下腹正中直切口的开腹手术可用于全面分期手术、初始减瘤术和间歇性减瘤术或2次减瘤术。

（2）术中冰冻病理检查有助于选择手术方案。

（3）在经选择的患者，有经验的手术医生可以选择腹腔镜完成手术分期和减瘤术。

（4）如果腹腔镜减瘤术不理想，必须中转开腹。

（5）腹腔镜有助于评估初治和复发患者能否达到最大程度减瘤术；如果经评估不能达到满意的减瘤术，可以考虑新辅助化疗。

（6）推荐由妇科肿瘤医生完成手术。

2.2手术记录手术记录必须包括以下内容：

（1）描述减瘤术前盆腔，中腹部，上腹部原发疾病的范围。

（2）描述减瘤术后残留病灶的数量。

（3）描述完整或不完整切除，如果完整切除，记录病灶的大小和数目。

如果不完整切除，记录是粟粒状病灶还是小病灶。

2.3初治浸润性上皮性卵巢癌局限于卵巢或盆腔的手术步骤

（1）进入腹腔后，抽吸腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查。

（2）对腹膜表面进行全面诊视，可能潜在转移的腹膜组织或粘连组织都要切除或病理活检；如果没有可疑病灶，则需进行腹膜随机活检并至少包括双侧盆腔、双侧结肠旁沟、膈下（也可使用细胞刮片进行膈下细胞学取样和病理学检查）。

（3）切除子宫和双附件，手术过程必须尽力完整切除肿瘤并避免肿瘤破裂。

（4）需要保留生育功能的患者，在符合适应证的前提下可考虑行单侧附件切除术或双侧附件切除术。

（5）切除大网膜。

（6）行主动脉旁淋巴结切除术时，需将位于下腔静脉和腹主动脉表面及两侧的淋巴脂肪组织全部切除，上界至少达到肠系膜下动脉水平，最好达到肾血管水平。

（7）盆腔淋巴结切除术最好一并切除两侧髂总血管表面和外侧、髂内外血管表面和内侧的淋巴脂肪组织及至少闭孔神经前方的闭孔窝淋巴脂肪组织。

2.4初治浸润性上皮性卵巢癌累及盆腔和上腹部的手术步骤

（1）肿瘤细胞减灭术力求使残余肿瘤病灶直径＜1cm，最好切除所有肉眼可见病灶。

（2）取腹水或腹腔冲洗液进行细胞学检查，切除肿瘤累及的所有大网膜。

（3）切除能够切除的肿大或者可疑淋巴结。

（4）盆腔外肿瘤病灶≤2cm者（即ⅢB期）必须行双侧盆腔和主动脉旁淋巴结切除术。

（5）为达满意的减瘤术，可根据需要切除肠管、阑尾、脾脏、胆囊、部分肝脏、部分胃、部分膀胱、胰尾、输尿管及剥除膈肌和其他腹膜。

（6）部分上皮性卵巢癌或腹膜癌的患者经过减瘤术后残余小病灶，可以考虑在初次手术时放置腹腔化疗导管以便术后进行腹腔化疗。

2.5侵袭性上皮性卵巢癌新辅助化疗后间歇性减瘤术（IDS）与初次肿瘤细胞减灭术相同，间歇性减瘤术也必须尽力达最大的减瘤效果，尽力切除腹部、盆腔和腹膜肉眼可见的病灶。

推荐由妇科肿瘤医师施行。

（1）在≤4疗程新辅助化疗后反应良好或者疾病稳定的患者是包括全子宫双附件切除和分期手术的间歇性减瘤术的适应证。

何时手术并没有前瞻性研究证据，可以根据患者个体因素而定。

（2）必须探查所有腹膜表面，任何可疑潜在转移的腹膜表面或粘连都必须选择性的切除或活检。

（3）必须切除大网膜。

（4）如果可能，可疑和（或）增大的淋巴结必须切除。

初次诊断时有潜在转移可能的淋巴结必须切除，即使当前无可疑或增大。

（5）为达满意的减瘤术，可根据需要切除肠管、阑尾、剥除膈肌、其他腹膜、脾脏、胆囊、部分肝脏、部分胃、部分膀胱、胰尾、输尿管和（或）远端胰腺。

2.6针对遗传性乳腺癌-卵巢癌（BRCA/HBOC）综合征患者降低患卵巢癌风险的附件切除术方案

（1）行微创腹腔镜手术。

（2）探查上腹部、肠管表面、大网膜、阑尾和盆腔器官。

（3）对任何异常的腹膜进行活检。

（4）抽取盆腔冲洗液进行细胞学检查（50mL生理盐水灌注后立即送检）。

（5）行双附件切除术，切除卵巢悬韧带2cm，完整切除输卵管达宫角部，切除卵巢和输卵管周围所有的腹膜，特别是在输卵管和（或）卵巢与盆壁之间粘连的腹膜。

（6）使用无损伤器械处理输卵管和卵巢，以防止细胞剥落。

（7）使用取物袋将输卵管和卵巢从盆腔取出。

（8）卵巢和输卵管必须进行分段取材病理检查。

（9）如发现有隐匿恶性疾病或确诊STIC，转诊至妇科肿瘤专科医师。

（10）单纯输卵管切除的预防作用还没有被证实，术后仍有发生卵巢癌的风险。

如果决定实施该手术，须完整切除整条输卵管包括输卵管伞端至进入子宫的部分。

输卵管切除方法和术后评估如上述。

在绝经前妇女，双侧附件切除术可以降低患乳腺癌的风险，但具体降低多少未明确。

2.7特殊情况2.7.1保留生育功能手术希望保留生育功能的早期或低风险恶性肿瘤（早期上皮癌、低度恶性潜能肿瘤、生殖细胞肿瘤、黏液性癌或恶性性索间质细胞瘤）可行保留生育功能手术，即行保留子宫和单侧附件切除术或双侧附件切除术。

有临床指征者最好咨询生殖内分泌专家。

需进行全面的手术分期以排除更晚期疾病。

根据小儿外科资料，明确的早期儿童/青春期生殖细胞肿瘤可以不切除淋巴结。

2.7.2黏液性肿瘤原发浸润性黏液性卵巢肿瘤并不常见。

必须对此类患者上下消化道进行全面评估以排除消化道肿瘤转移至卵巢可能。

怀疑或确诊为卵巢黏液性肿瘤者必须切除阑尾。

2.7.3卵巢交界性肿瘤（LMP）虽然有资料显示，淋巴结切除术可能提高分期，但并不影响总体生存率。

大网膜切除和腹膜多点活检可使近30%患者提高分期并可能影响预后。

2.7.4二次减瘤术初次化疗结束后6～12个月后复发、病灶孤立可以完整切除或病灶局限、无腹水是二次减瘤术的适应证。

鼓励患者参加临床试验以评估二次减瘤术是否能真正获益。

2.7.5辅助性姑息手术对接受姑息治疗的晚期卵巢癌患者，可能需要行以下辅助性手术：

（1）腹腔穿刺术/留置腹膜透析导管。

（2）胸腔穿刺术/胸膜融合术/胸腔镜下留置胸腔导管。

（3）放置输尿管支架/肾造口术。

（4）胃造口术/放置肠道支架/手术缓解肠梗阻。

3化疗原则3.1总原则

（1）鼓励患者参与诊断和治疗临床试验。

（2）在任何初始治疗之前：

①所有怀疑ⅢC或Ⅳ期浸润性上皮性卵巢癌患者开始治疗前必须由妇科肿瘤专家评估，决定是否能进行初次肿瘤细胞减灭术（PDS）；②有生育要求需要行保留生育功能者必须转诊至合适的生殖专家；③讨论化疗的目标。

3.1.1开始化疗前确保患者的一般状态和器官功能可耐受化疗。

3.1.2密切观察和随访及时处理化疗过程中出现的各种并发症。

化疗期间监测患者的血常规及生化指标。

根据化疗过程中出现的毒性反应和治疗目标对化疗方案及剂量进行调整。

3.1.3化疗结束后需要对治疗效果、后续治疗及远期并发症的可能性进行评估。

3.1.4当有多种效果相近的化疗方案可供选择时部分NCCN协作单位已开展化疗药物敏感/耐药和其他生物标记检验。

最近的资料仍缺乏有效的证据来改变现行的标准化疗方案（3类）。

3.2初治患者化疗原则3.2.1如果患者有化疗的适应证须告知患者目前有多种化疗方式可供选择，包括静脉化疗、静脉联合腹腔化疗或参与临床试验（包括不同剂量和给药方案）。

3.2.2选择静脉联合腹腔化疗者需告知患者静脉联合腹腔化疗的毒性反应如骨髓抑制、肾脏毒性、腹痛、神经毒性、消化道毒性、代谢系统毒性和肝脏毒性的发生率和（或）严重程度会更明显。

3.2.3选择顺铂腹腔化疗和紫杉醇腹腔化疗/静脉化疗患者肾功能必须正常，对腹腔/静脉化疗方案的后续毒性有良好的耐受性，同时不能有在化疗过程中会明显恶化的内科疾病（如既往存在神经病变）。

3.2.4水化患者每次使用顺铂前后都必须进行水化，通过足够的静脉补液来减少肾毒性。

每一疗程化疗结束后，必须对患者进行仔细检查以明确是否存在骨髓抑制、脱水、电解质紊乱、重要器官毒性反应（如肝脏和肾脏）和其他毒性反应。

患者化疗结束后常需要在门诊接受静脉补液以防止或治疗脱水。

3.2.5其他在指南最后的讨论章节中，附有原始参考文献，可参照这些文献来详细了解化疗的毒性反应、化疗药物的剂量、给药方式、疗程数和剂量调整方法。

3.3复发患者化疗原则

（1）详细了解患者既往的所有化疗方案的毒性资料、剂量、化疗方案和剂量调整资料。

（2）必须告知患者以下内容：

①可获得的临床试验，包括各种治疗方法的风险和益处，这些与患者先前接受的化疗方案数目有关；②告知患者其自身一般状况、重要器官的功能状态和既往化疗已导致的毒性反应。

如有必要，应与患者讨论姑息治疗问题。

因为对于部分患者来说，姑息治疗也是一种治疗手段。

（3）推荐所有复发或者未控的患者在开始治疗前进行肿瘤分子检测。

验证试验须使用最近的肿瘤组织，在CLIA批准的设施中进行。

至少包括：

BRCA1/