第三十九章抗结核药郑州澍青医学高等专科学校.docx

第三十九章抗结核药郑州澍青医学高等专科学校.docx

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第三十九章抗结核药郑州澍青医学高等专科学校

郑州澍青医学高等专科学校

教案

科目：

药理学

部系：

基础医学部

专业：

临床医学

年级：

2010级

任课教师：

邵南齐

郑州澍青医学高等专科学校教案（首页）

专业

临床医学

学科

药理学

教学层次

大专

班级

2010级4/5班

授课日期

本次课时/总课时

2/66

课题名称∕课程类型

抗结核药、抗病毒药物／理论课

教材（名称、主编、版次、出版社、出版年）

《药理学》王开贞于肯明主编

第六版人民卫生出版社，2010

教学方法及手段

讲授法CAI课件

教具

多媒体、激光教鞭

目的要求

掌握：

抗结核病一线的药理作用、临床应用和不良反应。

抗结核病药的临

床用药原则。

熟悉：

抗结核药的抗结核作用机制。

了解：

抗结核病二线药的作用特点及临床应用。

本课重点

1.异烟肼与利福平的作用、临床应用、不良反应。

2.抗结核病药的应用原则。

本课难点

抗结核药的作用机制

教

学

进

程

导入新课

华老栓买人血馒头为儿子治疗痨病未能挽回儿子的生命，说明当时科技落后，而后来瓦克斯曼发明的链霉素成了结核病的克星，今天我们一起走进抗结核药物家族，……

教学内容的时间分配

1.常用抗结核药（70分钟）

2.临床用药原则（10分钟）

3.小结（10分钟）

本课总结

结核病药分为两类，第一线药：

异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺。

第二线药：

卡那霉素、阿米卡星、PAS、环丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺一线药抗菌活性强、毒性小、不良反应较少，临床更为常用；二线药抗菌活性较弱、毒性较大，但有些药耐药性产生较慢，与其他抗结核病药配伍，用于对一线抗结核病药产生耐药性或不能使用一线药的患者。

目前，又研制出如利福定、利福喷汀、氧氟沙星等一些疗效好、毒副作用相对较轻的新一代抗结核病药。

抗结核治疗时应做到早期用药、联合用药、短期强化治疗。

抗真菌药物种类较多，浅部真菌感染如各种癣症比较多见，常用灰黄霉素、咪唑类抗真菌药治疗；深部真菌感染主要侵犯内脏和深部组织，选用两性霉素B和咪唑类抗真菌药治疗。

抗病毒药目前发展较慢，较常用的抗病毒药有阿昔洛韦、利巴韦林等，可用于治疗病毒感染性疾病，但是临床疗效并不满意。

授课教师

邵南齐

职称

讲师

教研室主任审查意见（签章）

郑州澍青医学高等专科学校教案（续页）

教案内容概述

抗结核药

结核病是由结核杆菌感染所致的慢性传染病，发病率近年有所回升，WHO估计全球每年发病人数约800万人，特别是HIV高发地区TB发病率高，我国现有结核病人600万左右，年死亡人数25万左右。

已引起各级政府和人民的高度重视。

抗结核病药（Anti-TuberculosisDrugs）

抗结核病药分为第一线药和第二线药：

第一线药：

异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺

第二线药：

卡那霉素、阿米卡星、PAS、环丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺

异烟肼（isoniazid,rimifon,雷米封）

本品1952年开始用于临床，目前仍是是抗TB作用最强的首选药物，

优点：

1.给药途径广：

po、im、v、腔内给药均可。

2.穿透力强，体内分布均匀，

（1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌。

（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织。

（3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿。

3.耐药性可产生，但无交叉耐药。

（1）耐药菌对人体毒力减低，治疗仍有效。

（2）耐药不持久。

（3）与其他药无交叉耐药。

（4）合并用药，显著降低其耐药性。

4.疗效好，毒性低。

（一）作用

作用强：

MIC0.025mg/ml低浓度抑菌，高浓度杀菌（10mg/ml）对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）。

机理：

可能为

（1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性增高。

（2）抑制胞壁分支菌酸合成，使细胞丧失耐酸性，疏水性和增殖力而死亡。

本品长期单独应用易产生耐药性，联合用药可明显延缓或防止耐药菌出现。

耐药机制：

1.过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化。

2.菌膜通透性降低，药物摄取减少。

（二）药动学

1.吸收：

快而完全，F为90%，1－2小时达峰值浓度t1/22－3小时（慢代谢型）。

2.分布：

均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等。

3.代谢：

肝乙酰化（快、慢型）。

4.排泄：

原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调整剂量。

异烟肼、乙酰异烟肼（肝损害）

快代谢型（黄种人占50%）：

乙酰异烟肼易致肝损害。

慢代谢型（黄种人占26%）：

原型异烟肼易致神经系统毒性。

（三）临床应用

治疗各型结核的首选药，常需联合用药。

1.急粟、结脑：

需大剂量（10－20mg/kg/d）口服或静滴均可。

2.普通结核：

1次/d晨起空腹顿服（0.2－0.3/d）。

2－3次/w较大剂量间歇疗法适于巩固期治疗。

（四）不良反应

1.神经系统

（1）C.N.S一般剂量偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失。

大剂量（>500mg/d，或慢乙酰化型）

可致精神失常：

如兴奋、神经错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用

（2）周围神经炎四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等

原因：

VitB6缺乏所致宜补充VitB6

异烟肼结构与B6相似,与B6竞争性拮抗阻碍B6形成辅酶B6排泄增加。

②异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物，B6利用减少。

在中枢神经系统，γ－氨基丁酸由谷氨酸脱羧转化而成，而维生素B6既为该脱羧酶的辅酶。

由于异烟肼使B6排泄增加或利用减少，使中枢抑制性递质γ－氨基丁酸减少而产生中枢神经系统兴奋症状。

谷氨酸γ－氨基丁酸

2.肝毒性：

可致暂时性转氨酶升高、黄疸、肝小叶坏死快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致），故应定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。

（五）药物相互作用

1.异烟肼有肝药酶抑制作用，增加苯妥英钠、双香豆素、交感胺的血浓度。

2.VitB6、皮质激素降低本药疗效。

3.乙醇增加其肝毒性。

利福平（rifampicin）

本品1965年上市，为利福霉素的人工半合成品，具有广谱抗菌作用。

（一）抗菌作用：

抗菌谱（广）、强

1.G+、G-球菌：

金葡、链、肺炎、脑膜炎

2.TB

3.麻风杆菌、

4.敏感G-杆菌：

变形、大肠、流感、衣原体、支原体、某些病毒

机理：

抑制DNA依赖的RNA多聚酶，阻mRNA合成，抑菌、杀菌。

耐药性：

易产生；不宜单用。

可能是RNA多聚酶β亚单位突变，结合减少所致。

（二）药动学

1．吸收：

口服吸收好，F为90-95%，维持12小时不宜餐后服或同时服PAS主张晨顿服，若必须与PAS联合用应间隔6小时。

2．分布：

同异烟肼，分布均匀。

3．代谢：

同异烟肼（乙酰化）。

4．排泄：

主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液呈橘红色；巩膜、皮肤可黄染。

（三）临床应用

1．结核适合于各型结核，应加其他第一线药，联合用药。

2．麻风为联合用药的必要组分，作用快、强。

3．其他细菌感染耐药金葡及其他细菌感染：

如肺炎、肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等。

（四）不良反应

1．消化道刺激症状：

恶心、腹泻等，一般不影响治疗。

2．肝毒性：

转氨酶增高、肝肿大、黄疸等，应定期复查肝功能。

3．过敏反应：

皮疹、药热、血小板及白细胞减少或“流感综合征”多见

于大剂量间间歇疗法（1~2次/w）。

4．神经系统：

偶可有嗜睡、共济失调、精神紊乱等。

5．致畸：

早孕禁用。

6．诱导肝药酶

①自身诱导，可致耐受性。

②加速某些药物代谢：

皮质激素、雌激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地高辛、巴比妥类等。

利福喷汀（rifapentine）和利福定（rifandin）

特点：

1．抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利福平，有交叉耐药。

2．利福喷汀为长效，2次/w与利福平每日给药疗效相当。

乙胺丁醇（Ethambutol）

（一）抗菌作用：

为一线抗结核药，细胞内、外抗菌，对耐药株有效，但对其他细菌无效。

机制：

与Mg2+结合抑制RNA合成。

（二）临床应用

1.单用可产生耐药性，需联合用药。

2.以15mg/kg/d为宜，若>25mg/kg/d，需定期做眼科检查。

（三）不良反应：

少见

1.球后视神经炎：

视力下降，红绿色盲，可逆性。

与剂量疗程有关：

剂量在15mg/kg/d时，视觉障碍<1%,若>25mg/kg/d时达5%。

2.其他：

偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症。

链霉素（streptomycin）

1944年上市，为治疗TB的第一个药物

特点：

1.对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）。

穿透力差（Vd=0.25l/kg）：

难进入细胞对纤维化、干酪化厚壁空洞骨结核疗效差。

3．易产生耐药性，必联合用药。

4．毒性大，≦1g/d为宜，或2-3次/w，疗程2~3月。

吡嗪酰胺（pyrazinamide）

特点：

1．抗结核作用中等（酸性环境杀菌）。

2．口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液可达高浓度）。

3．与其他抗结核药无交叉耐药。

4．毒性较大

（1）肝损害：

转氨酶升高、黄疸。

（2）诱发痛风、关节痛等（本品减少尿酸排泄）。

现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗时，肝毒性明显降低。

对氨水杨酸（para-aminosalicylicacid，PAS）

特点：

作用弱（为二线抗TB药），毒性小，作为联合化疗的辅助用药，单用耐药慢（4月才产生）。

抗结核药的用药原则

1．早期用药如早期浸润性结核

（1）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区。

（2）病变可复性大，修复机能强。

2．联合用药

（1）增加疗效。

（2）延缓耐药性产生。

（3）降低毒性（适当降低单药剂量）。

以异烟肼为基础，加1-2种均可；

重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联。

3．坚持全疗程规律用药

（1）长疗程法（18个月）

①初始：

较强药物联合治疗6-9个月左右，症状消失、空洞关闭、痰菌-

②巩固疗效：

继续用药至少一年。

可联合用药或间歇疗法（2次/w）。

（2）短程疗法（6个月），为强效疗法——适于初治

①一线药三联或四联2个月

②异烟肼+利福平：

4个月（可间歇疗法）

优点：

1.疗效好，复发率低。

2.患者顺应性好，康复早。

3.毒性反应轻。

4．适量

（1）剂量适当以保证疗效和避免毒性。

（2）病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确保规范治疗。

抗病毒药

破坏病毒的结构、酶和病毒复制而抗病毒，选择性不高，毒性较大，临床疗效不理想。

金刚烷胺

干扰RNA病毒穿入宿主细胞病抑制其复制，用于防治亚洲甲型流感，也用于治疗震颤麻痹。

碘苷

抑制DNA复制而抗DNA病毒，毒性大，仅局部用于单纯疱疹病毒感染。

阿昔洛韦

为人工合成的嘌呤核苷类广谱抗疱疹病毒药。

能抑制感染细胞DNA多聚酶，阻止病毒DNA合成，几乎不影响正常细胞。

对疱疹病毒作用强，对单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒的选择性高；对EB病毒和乙型肝炎病毒也有一定作用；对牛痘病毒和RNA病毒无效。

临床主要用作单纯疱疹病毒感染的首选药，局部应用治疗角膜炎、带状疱疹、皮肤粘膜感染；口服或静脉给药用于生殖器疱疹、疱疹病毒性脑炎、乙型肝炎。

不良反应较少，可见皮疹、恶心、厌食等。

静脉给药可出现静脉炎。

孕妇禁用。