蛋白质--多肽类药物传递的研究进展PPT文件格式下载.ppt

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RecentAdvancesinR/DProteinandPeptideDrugDelivery蛋白质/多肽类药物传递的研究进展,背景蛋白质/肽类药物传递存在的问题新型蛋白质/肽类药物与制剂的研发蛋白质/肽类药物进入人体的新给药途径,人类基因组计划（HumanGenomeProject）,1990.10-2003.3美国,英国,法国,德国,中国,日本完成人类基因组DNA的30亿个碱基对（bases）的测序中国承担1%人类基因测序任务（“中国卷”）人类第一次在分子水平上全面地认识自我,人类生命科学研究进入一个崭新的时代-后基因组时代（post-genomeera）,二十一世纪的生物医药领域将发生革命性的变化以蛋白质/肽为基础的创新药物-基因治疗药物基因工程药物基因工程疫苗（genevaccine,DNAvaccine）反义寡核酸药物将被迅速地研究开发,FDA已批准417个protein/peptide药物/疫苗干扰素Interferon白细胞介素Interleukin-2生长因子KGF集落刺激因子GM-CSF凝血因子BeneFIX重组胰岛素Humulin重组人生长激素rhFSH单克隆抗体Zenapax多克隆抗体Thymoglobulin基因工程药物的化学本质是蛋白质或肽,蛋白质和肽,ProteinandPeptide,ProteinsandPeptide蛋白质和肽,Polypeptidescomposedofcovalentlylinkedaminoacids肽由氨基酸以共价键结合而成Polypeptideswith40aminoacidsarecalledproteins40个氨基酸：

@#@蛋白质Functionofaproteindeterminedbyitsnon-covalent3Dstructure蛋白质的功能：

@#@三维结构,AminoAcids,氨基羧基侧链,Polypeptides,40aminoacid,肽键,肽键,ProteinStructure,Mixed/,Helix,/混合型,折叠型免疫球蛋白,螺旋型血红蛋白,ClassesofProtein/PolypeptidePharmacueticals,Vaccines疫苗（peptides,partsofproteins,killedbacteria,etc.）Polypeptides多肽（oxytocin脑垂体激素,pitocin催产素）Bloodproducts（FactorX,FactorVIII凝血因子,基因疗治血友病,gammaglobulin,serumalbumin）Recombinanttherapeuticproteins重组治疗蛋白质（herceptin单克隆抗体,humulin重组胰岛素,alferon干扰素,etc.）,蛋白质/多肽类药物分类,Vaccines疫苗,Diptheria白喉杆菌（Corynebacteriumdiphtheriae）-diptheriatoxinTetanus破伤风（Clostridiumtetani）-tetanustoxinWhoopingcough百日咳（Bordetellapertussis,）-acullelarextract,TetanusToxin破伤风毒素片段折叠型,TherapeuticProtein/Peptide,Insulin（diabetes）胰岛素（糖尿病51aminoacid）Interferonb干扰素b（relapsingMS,多发性硬化症）Interferong干扰素g（granulomatous,肉芽瘤）TPA组织多肽抗原Activase（heartattack,心脏病发作）,TherapeuticProtein/Peptide,Actimmune（Ifg干扰素）Activase（TPA,组织多肽抗原）BeneFix（FIX,凝血因子IX,血友病B型治疗）Betaseron（Ifb,干扰素,多发性硬化症缓和期,复发期）Humulin重组胰岛素Novolin重组胰岛素,Regranex（PDGF,血小板衍生生长因子）Novoseven（FVIIa重组凝血因子）Epogen红细胞生成素Intron-A（干扰素,毛细胞白血病,生殖器疣,乙肝,丙肝,AIDS）Neupogen白细胞介素Pulmozyme重组脱氧核糖核酸酶Infergen干扰素,慢性丙肝,WhatisGeneDelivery?

@#@什么是基因传递?

@#@TodeliverDNAplasmid传递质粒intocellstoarisetherapeuticeffectssuchasinduction诱导enhancement促进（抗体的生成）orblockingofproteinexpression阻碍蛋白质基因表达（阻断复制）,WhyisaGeneCarrierEssentialforGeneDelivery?

@#@为什么基因载体对基因传递是重要的?

@#@DNAitselfcannotdiffuse扩散throughcellmembranebecauseofitsnegativecharge负电荷cellmembranealsohasnegativechargeNaked无保护的DNAisrapidlydegradedbyDNaseinbloodorcellularlysosome血或细胞中的溶酶体,TheProblemwithProtein/peptide,蛋白质/肽存在的问题,TheProblemwithProtein/peptide

（1）（invivo-inthebody）,Verylargeandunstablemolecules分子大,不稳定Easilydestroyed破坏/eliminated消除bythebodyEasilydestroyed破坏byrelativelymildstorageconditions不严格的储藏条件Hardtoobtaininlargequantities大量制备困难,TheProblemwithProtein/Peptide

（2）（invivo-inthebody）,Elimination消除byBandTcellsProteolysis蛋白质水介byendo/exopeptidases肽酶Smallproteins（30kD）filteredoutbythekidneys肾veryquicklyUnwantedallergicreactions过敏反应maydevelop（eventoxicity）,TheProblemwithProtein/Peptide（3）（invitro-inthebottle瓶子）,Denaturation变性Aggregation聚合Precipitation沉淀Adsorption吸附,Deamidation脱酰胺Oxidation氧化Disulfideexchange二硫化物交换Proteolysis蛋白质水介,Noncovalent非共价的Covalent共价的,Protein/PeptideNewFormulation,Proteinsequence序列modification（sitedirectedmutagenisis诱变）解决稳定性问题PEGylationPEG化延长T1/2Proteinylation蛋白质化延长T1/2靶向Microsphere微球/Nanosphereencapsulation微囊Micelles胶束控制释放靶向Formulatingwithpermeabilizers渗透剂提高生物利用度,新型蛋白质/肽类药物与制剂的研发,SiteDirectedMutagenesis诱变,Allowsaminoacidsubstitutions氨基酸取代atspecificsitesinaproteinProteinengineering蛋白质工程（size,shape,etc.）,SiteDirectedMutagenesis诱变,E343H,亚铁螯合酶在特殊部位用半胱氨酸取代（置换）形成二硫化物提高稳定性,PEGylationPEG化,PEGisanon-toxic,hydrophilic亲水性FDAapproved,unchargedpolymer没有负荷的聚合物Increasesinvivohalflife（4-400X）肺递释PEGGCSF（粒细胞集落刺激因子：

@#@化疗，血液病）生物利用度3.0%11.5%Decreasesimmunogenicity降低免疫性Increasesproteaseresistance增加对蛋白酶的抵抗Increasessolubility&@#@stability提高溶解度和稳定性,聚乙二醇（PEG）分子中一个或多个分子与蛋白质或肽发生化学结合,Peptide-PEGmonomers单体,Peptide,PEG,Hydrophobicblock亲脂性区,Hydrophilicblock亲水性区,CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH|OHOHOHOHOHOHOHOHOHOH,聚乙二醇（PEG）分子中一个或多个分子与蛋白质或肽发生化学结合长循环,PEGylation（PEG化）,+,CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH|OHOHOHOHOHOHOHOHOHOH,聚乙二醇（PEG）分子中一个或多个分子与蛋白质或肽发生化学结合长循环,Mixed/,PulmonaryDeliveryPEG-GCSF,CompoundBioavailabilityGCSF（18.8kDa）3.0%PEG-G-CSF（81.5kDa）11.5%PEG-G-CSF（146.8kDa）3.4%,PEG-GCSF粒细胞集落刺激因子肺部传递,PEGBiopharmaceuticals,ADAGENONCASPARPEG-INTRON干扰素PEGASYS干扰素NEULASTPEGVISOMANTMACUGENCDP870CDP860CERA,Proteinylation蛋白质化,Attachment配置ofadditionalorsecondary（nonimmunogenic不会产生免疫性的）proteinforinvivoprotection体内保护increasesinvivohalflife（