蛋白质--多肽类药物传递的研究进展PPT文件格式下载.ppt
《蛋白质--多肽类药物传递的研究进展PPT文件格式下载.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《蛋白质--多肽类药物传递的研究进展PPT文件格式下载.ppt(75页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
![蛋白质--多肽类药物传递的研究进展PPT文件格式下载.ppt](https://file1.bdocx.com/fileroot1/2022-10/2/daaa5017-0013-4734-81e5-f4acf81bcc17/daaa5017-0013-4734-81e5-f4acf81bcc171.gif)
RecentAdvancesinR/DProteinandPeptideDrugDelivery蛋白质/多肽类药物传递的研究进展,背景蛋白质/肽类药物传递存在的问题新型蛋白质/肽类药物与制剂的研发蛋白质/肽类药物进入人体的新给药途径,人类基因组计划(HumanGenomeProject),1990.10-2003.3美国,英国,法国,德国,中国,日本完成人类基因组DNA的30亿个碱基对(bases)的测序中国承担1%人类基因测序任务(“中国卷”)人类第一次在分子水平上全面地认识自我,人类生命科学研究进入一个崭新的时代-后基因组时代(post-genomeera),二十一世纪的生物医药领域将发生革命性的变化以蛋白质/肽为基础的创新药物-基因治疗药物基因工程药物基因工程疫苗(genevaccine,DNAvaccine)反义寡核酸药物将被迅速地研究开发,FDA已批准417个protein/peptide药物/疫苗干扰素Interferon白细胞介素Interleukin-2生长因子KGF集落刺激因子GM-CSF凝血因子BeneFIX重组胰岛素Humulin重组人生长激素rhFSH单克隆抗体Zenapax多克隆抗体Thymoglobulin基因工程药物的化学本质是蛋白质或肽,蛋白质和肽,ProteinandPeptide,ProteinsandPeptide蛋白质和肽,Polypeptidescomposedofcovalentlylinkedaminoacids肽由氨基酸以共价键结合而成Polypeptideswith40aminoacidsarecalledproteins40个氨基酸:
@#@蛋白质Functionofaproteindeterminedbyitsnon-covalent3Dstructure蛋白质的功能:
@#@三维结构,AminoAcids,氨基羧基侧链,Polypeptides,40aminoacid,肽键,肽键,ProteinStructure,Mixed/,Helix,/混合型,折叠型免疫球蛋白,螺旋型血红蛋白,ClassesofProtein/PolypeptidePharmacueticals,Vaccines疫苗(peptides,partsofproteins,killedbacteria,etc.)Polypeptides多肽(oxytocin脑垂体激素,pitocin催产素)Bloodproducts(FactorX,FactorVIII凝血因子,基因疗治血友病,gammaglobulin,serumalbumin)Recombinanttherapeuticproteins重组治疗蛋白质(herceptin单克隆抗体,humulin重组胰岛素,alferon干扰素,etc.),蛋白质/多肽类药物分类,Vaccines疫苗,Diptheria白喉杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)-diptheriatoxinTetanus破伤风(Clostridiumtetani)-tetanustoxinWhoopingcough百日咳(Bordetellapertussis,)-acullelarextract,TetanusToxin破伤风毒素片段折叠型,TherapeuticProtein/Peptide,Insulin(diabetes)胰岛素(糖尿病51aminoacid)Interferonb干扰素b(relapsingMS,多发性硬化症)Interferong干扰素g(granulomatous,肉芽瘤)TPA组织多肽抗原Activase(heartattack,心脏病发作),TherapeuticProtein/Peptide,Actimmune(Ifg干扰素)Activase(TPA,组织多肽抗原)BeneFix(FIX,凝血因子IX,血友病B型治疗)Betaseron(Ifb,干扰素,多发性硬化症缓和期,复发期)Humulin重组胰岛素Novolin重组胰岛素,Regranex(PDGF,血小板衍生生长因子)Novoseven(FVIIa重组凝血因子)Epogen红细胞生成素Intron-A(干扰素,毛细胞白血病,生殖器疣,乙肝,丙肝,AIDS)Neupogen白细胞介素Pulmozyme重组脱氧核糖核酸酶Infergen干扰素,慢性丙肝,WhatisGeneDelivery?
@#@什么是基因传递?
@#@TodeliverDNAplasmid传递质粒intocellstoarisetherapeuticeffectssuchasinduction诱导enhancement促进(抗体的生成)orblockingofproteinexpression阻碍蛋白质基因表达(阻断复制),WhyisaGeneCarrierEssentialforGeneDelivery?
@#@为什么基因载体对基因传递是重要的?
@#@DNAitselfcannotdiffuse扩散throughcellmembranebecauseofitsnegativecharge负电荷cellmembranealsohasnegativechargeNaked无保护的DNAisrapidlydegradedbyDNaseinbloodorcellularlysosome血或细胞中的溶酶体,TheProblemwithProtein/peptide,蛋白质/肽存在的问题,TheProblemwithProtein/peptide
(1)(invivo-inthebody),Verylargeandunstablemolecules分子大,不稳定Easilydestroyed破坏/eliminated消除bythebodyEasilydestroyed破坏byrelativelymildstorageconditions不严格的储藏条件Hardtoobtaininlargequantities大量制备困难,TheProblemwithProtein/Peptide
(2)(invivo-inthebody),Elimination消除byBandTcellsProteolysis蛋白质水介byendo/exopeptidases肽酶Smallproteins(30kD)filteredoutbythekidneys肾veryquicklyUnwantedallergicreactions过敏反应maydevelop(eventoxicity),TheProblemwithProtein/Peptide(3)(invitro-inthebottle瓶子),Denaturation变性Aggregation聚合Precipitation沉淀Adsorption吸附,Deamidation脱酰胺Oxidation氧化Disulfideexchange二硫化物交换Proteolysis蛋白质水介,Noncovalent非共价的Covalent共价的,Protein/PeptideNewFormulation,Proteinsequence序列modification(sitedirectedmutagenisis诱变)解决稳定性问题PEGylationPEG化延长T1/2Proteinylation蛋白质化延长T1/2靶向Microsphere微球/Nanosphereencapsulation微囊Micelles胶束控制释放靶向Formulatingwithpermeabilizers渗透剂提高生物利用度,新型蛋白质/肽类药物与制剂的研发,SiteDirectedMutagenesis诱变,Allowsaminoacidsubstitutions氨基酸取代atspecificsitesinaproteinProteinengineering蛋白质工程(size,shape,etc.),SiteDirectedMutagenesis诱变,E343H,亚铁螯合酶在特殊部位用半胱氨酸取代(置换)形成二硫化物提高稳定性,PEGylationPEG化,PEGisanon-toxic,hydrophilic亲水性FDAapproved,unchargedpolymer没有负荷的聚合物Increasesinvivohalflife(4-400X)肺递释PEGGCSF(粒细胞集落刺激因子:
@#@化疗,血液病)生物利用度3.0%11.5%Decreasesimmunogenicity降低免疫性Increasesproteaseresistance增加对蛋白酶的抵抗Increasessolubility&@#@stability提高溶解度和稳定性,聚乙二醇(PEG)分子中一个或多个分子与蛋白质或肽发生化学结合,Peptide-PEGmonomers单体,Peptide,PEG,Hydrophobicblock亲脂性区,Hydrophilicblock亲水性区,CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH|OHOHOHOHOHOHOHOHOHOH,聚乙二醇(PEG)分子中一个或多个分子与蛋白质或肽发生化学结合长循环,PEGylation(PEG化),+,CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH|OHOHOHOHOHOHOHOHOHOH,聚乙二醇(PEG)分子中一个或多个分子与蛋白质或肽发生化学结合长循环,Mixed/,PulmonaryDeliveryPEG-GCSF,CompoundBioavailabilityGCSF(18.8kDa)3.0%PEG-G-CSF(81.5kDa)11.5%PEG-G-CSF(146.8kDa)3.4%,PEG-GCSF粒细胞集落刺激因子肺部传递,PEGBiopharmaceuticals,ADAGENONCASPARPEG-INTRON干扰素PEGASYS干扰素NEULASTPEGVISOMANTMACUGENCDP870CDP860CERA,Proteinylation蛋白质化,Attachment配置ofadditionalorsecondary(nonimmunogenic不会产生免疫性的)proteinforinvivoprotection体内保护increasesinvivohalflife(