TKI耐药的机制及逆转策略PPT格式课件下载.pptx
《TKI耐药的机制及逆转策略PPT格式课件下载.pptx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《TKI耐药的机制及逆转策略PPT格式课件下载.pptx(43页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
由于其可阻断c-ABL激酶和PDGFR,可用于治疗纤维变性病。
BCRABL抑制剂-代TKI,尼罗替尼(Nilotinib)为苯胺嘧啶衍生物,与非激活构象的ABL激酶结构域结合,竞争性抑制ATP;
对细胞自身磷酸化和增殖的抑制强度是伊马替尼30倍以上,对c-KIT的抑制作用强于伊马替尼,而对PDGFR的抑制作用两药相似,表明尼罗替尼较伊马替尼有更高的选择性;
BCRABL抑制剂-代TKI,尼罗替尼能使伊马替尼耐药的CML及Ph+ALL患者达到血液学及遗传学缓解;
对未治疗的慢性期CML患者,3个月完全血液学缓解率(CHR)为100%,CCyR率为78%,6个月及12个月的CCyR率均为96%;
对伊马替尼耐药的CML加速期患者,尼罗替尼表现出高水平的活性,血液学缓解率为47%,MCyR率为29%,12个月总生存率为79%。
BCRABL抑制剂-代TKI,达沙替尼(dasatinib)是一种新型的ABL和Src家族酪氨酸激酶抑制剂,与ABL激酶ATP位点竞争性结合,与激活、非激活构象的ABL均能结合,亲和力更强;
抑制ABL激酶的作用是伊马替尼的100倍,对绝大多数BCR-ABL激酶结构域突变有作用,仅对T315I突变无效。
BCRABL抑制剂-代TKI,达沙替尼抑制多种酪氨酸激酶,包括:
BCRABL融合蛋白、Src家族激酶、c-KIT、EPHA2、PDFGR以及ephrin-A受体;
达沙替尼可选择性抑制AML干/祖细胞,与化疗联合可增强P53介导的AML干细胞清除作用;
达沙替尼可促进ATRA诱导的AML细胞分化;
BCRABL抑制剂-代TKI,达沙替尼治疗CML急变患者,急性髓细胞白血病转变的患者中有34%达到主要血液学缓解(MHR),26%达到CHR,31%达到MCyR,其中87%达到CCyR;
在急性淋巴细胞白血病变的患者经达沙替尼治疗后,MHR和CHR的比例分别为3l5和265,505达到MCyR,其中865达到CCyR。
BCRABL抑制剂-代TKI,普纳替尼为第三代TKI,对目前的ABL激酶区突变均有作用(包括T315I);
其通过多位点同时作用,从而克服了单个突变位点的作用;
目前研究发现,其对FLT3、FGFRs、Src家族激酶、RET激酶以及Hedgehog通路均有作用,诱导白血病细胞凋亡。
TKI耐药是CML治疗失败的主要原因,约2030%的患者对TKI产生原发或继发性耐药。
耐BCR-ABL抑制剂的机制,BCR-ABL依赖的机制A:
BCR-ABL过表达;
B:
基因突变;
非BCR-ABL依赖的机制C:
缺乏DNA修复机制;
D:
ATP-bindingcassette(ABC)转运蛋白介导的药物外排;
E:
异常信号通路,包括Ras/ERK,P13K/AKT/mTO以及JAK2/STAT5;
F.骨髓微环境。
BCR-ABL过表达,BCR-ABL过表达与激酶区突变密切关联,无过表达时亦无激酶区突变;
BCR-ABL过表达导致-糖原合成酶基因剪切紊乱,增强了-catenin活性和白血病细胞的自我更新能力。
BCR-ABL激酶区突变-类型,包括:
点突变、复合突变以及多克隆突变,发生的频度见图所示,BCR-ABL激酶区突变-位置,P环突变(位点248-255);
伊马替尼结合位置突变(T315I/F317),直接阻碍伊马替尼与催化结构域结合;
催化结构域内突变(位点350-363)影响酶的活性;
活化环(A-loop,位点381-420),阻碍激酶向非活化状态转化从而使伊马替尼失效。
BCR-ABL激酶区突变-突变与药物敏感性关系,应用IC50评价各突变点与不同TKI间的疗效关系,图中耐药性分别为:
红色橙色黄色绿色,Redaelli,S,etal.AmJHematol.2012Nov;
87(11):
E125-8.,BCR-ABL激酶区突变-突变特点,A,突变可以在治疗中形成(A),也可在治疗中潜伏(B),最终产生TKI耐药。
JamshidS,etal.Blood.2013;
121(3):
489-498.,B,ParkerWT,etal.BrJCancer.2013Sep17;
109(6):
1593-8.,BCR-ABL激酶区突变-突变位置与预后,KendraSweet在对ABL激酶区突变位置与预后的关系中发现:
突变点位于P-loop上的患者,OS和PFS最低,其次为T315I及无突变。
KendraSweet,etal.IntJHematol(2014)100:
567574,BCR-ABL激酶区突变-突变位置与预后,KendraSweet在对ABL激酶区突变数量与预后的关系中发现:
点突变的OS和PFS明显高于双突变或复合突变。
567574,ELN、ESMO及NCCN推荐ABL激酶区突变检测的时机,SimonaSoverini,etal.LeukRes.2014Jan;
38
(1):
10-20.,ABL激酶区突变检测的时机-一线治疗,初诊CML-CP患者不推荐常规检测,AP或BP患者需常规进行检测;
治疗中任何检测点出现疗效不佳、疗效丧失或有任何进展迹象的患者均需进行突变检测。
ABL激酶区突变检测的时机-二线治疗,对需要更换二线药物治疗的患者,治疗前需进行ABL激酶区突变检测;
治疗中任何检测点出现疗效不佳、疗效丧失或有任何进展迹象的患者均需进行突变检测。
ABL激酶区突变NCCN2013治疗推荐,T315I:
普纳替尼、高三尖杉酯碱、HSCT及临床试验;
V299L:
普纳替尼、尼罗替尼及高三尖杉酯碱;
T315A:
普纳替尼、尼罗替尼、博舒替尼、伊马替尼及高三尖杉酯碱;
F317L/V/I/C:
普纳替尼、尼罗替尼、博舒替尼及高三尖杉酯碱;
Y253H,E255K/V,或F359V/C/I:
普纳替尼、达沙替尼、博舒替尼及高三尖杉酯碱;
任何其他类型突变:
普纳替尼、达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼、大剂量伊马替尼及高三尖杉酯碱;
SimonaSoverini,etal.LeukRes.2014Jan;
10-20.,ABC转运蛋白介导的药物外排作用,ABC转运蛋白是广泛存在的跨膜转运蛋白;
研究发现,ABCB1中MDR1基因过表达产生的P-蛋白对伊马替尼具有外排作用;
另外,ABCA3,ABCC2以及ABCG2基因编码的糖蛋白同样对伊马替尼、尼罗替尼以及达沙替你具有拮抗作用。
造血微环境诱导的耐药,造血微环境诱导的耐药包括:
细胞-细胞接触、生长因子、炎性因子等;
在应激状况下上调与细胞存活和抗凋亡相关的基因;
低氧环境:
上调EPO、VEGF以及转铁蛋白的表达;
糖酵解酶和葡萄糖转运蛋白增加;
上调生长因子TGF-表达;
促进肿瘤增殖和转移;
调节蛋白酶体表达。
以上均各微环境信号最终增强了白血病细胞的增殖和抗凋亡能力。
DNA修复酶的缺陷,白血病干/祖细胞的DNA不稳定增加了突变的几率,其中DNA修复酶在修复损伤或突变DNA中发挥重要作用;
目前与DNA修复相关的酶主要包括:
NHEJ、SIRT1,该酶的缺陷或功能异常增加了突变的发生。
信号通路异常,PI3K/AKT、JAK/STAT、Ras/MAPK、Src等信号通路在CML发病中发挥重要作用;
各信号通路中的关键调节点的异常增强可增强CML细胞的增殖能力。
ABL激酶区突变耐药的逆转策略,T315I突变-普纳替尼,普纳替尼(Ponatinib):
对T315I突变基因的患者有效,期临床试验显示对反复治疗的患者有63%达完全细胞遗传学缓解。
期临床试验显示在慢性期的患者中完全缓解率为46%,且在年轻患者中有效率更高;
但是,动静脉血栓事件发生率高,故将普纳替尼作为一线药物前还需进一步了解其相关毒副作用;
T315I突变-阿西替尼,2015年2月Nature杂志发表论文证实阿西替尼(Axitinib),一种当前被批准用于治疗晚期肾癌的酪氨酸激酶抑制剂,可有效消灭CML患者T315I突变的白血病细胞,T315I突变-高三尖杉酯碱,高三尖杉酯碱:
可抑制蛋白合成和促进细胞凋亡;
CortesJ等应用高三尖杉酯碱治疗TKI治疗失败或存在T315I突变患者的期临床试验中发现:
对CML-CP期患者,77%的可获得CHR(A),10%的可获得CCyR(B)。
CortesJ,etal.Blood2012;
120:
257380,T315I突变-其他,RebastinibTGI-1002、CD-200、HS-543、PHA-739358、KW-2449等小分子化合物;
HSCT,PrithvirajBose,etal.LeuResearchReports2(2013)1820,减少ABC泵的外排作用,TKIs(包括imatinib,nilotinib以及dasatinib)均为ABC的外排底物,但是在高浓度状态时可克服其外排作用;
抑制ABC外排泵的功能,如普纳替尼。
SenR,etal.MolCan-cerTher2012;
11:
203344.,针对异常DNA修复机制,PARP抑制剂:
poly(ADP-ribose)polymerase,是定位在细胞核内,和应激条件下DNA修复密切相关的一种酶;
Sirt1抑制剂:
Sirtuintype1是依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的组蛋白脱乙酰酶,为Sirtuins家族成员之一,与细胞增殖、分化、衰老、凋亡和代谢密切相关。
TobinLA,Oncogene2012;
32:
178493.YuanH,Blood2011;
119:
190414.LiL,CancerCell2012;
21:
26681.YuanHF,Blood2012;
190414.,针对微环境保护机制,造血微环境低氧状态是引起CML细胞耐药的重要机制之一,其中TGF-/AKT/FOXO信号在其中发挥重要作用;
因此,TGF-抑制剂(LY364947)可抑制CML细胞生长,而FOXO信号下游BCL-6抑制剂可使CML细胞处于活化状态,增加对TKI的敏感性。
NakaK,etal.Nature2010;
463:
67680.,针对信号通路的抑制剂,BCR-ABL下游的主要信号通路为PI3K/AKT,JAK2/STAT5以及Ras/MAPK;
PI3K/AKT活化主要与磷酸化、细胞浆循环以及FOXO失活有关,