年产5000万支注射用青霉素钠(40万单位)粉针剂生产车间工艺设计Word格式文档下载.doc

年产5000万支注射用青霉素钠(40万单位)粉针剂生产车间工艺设计Word格式文档下载.doc

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1.3注射用青霉素钠的生产工序 3

1.4注射用青霉素的发展及方向 7

2生产制度及规模 7

3.无菌分装粉针剂生产工艺流程设计及洁净区域划分 7

3.1生产场所和设备 8

3.2关键生产设备操作规程和清洁规程 9

4物料衡算 9

4.5计算结果（以小时产量为准）见下图 10

5.主要设备选型及设备一览表 10

5.1.洗瓶机 10

5.2全自动胶塞清洗烘干灭菌一体机 10

5.3灭菌烘箱 11

5.3螺旋分装机 11

5.4正压脉动臭氧灭菌柜 11

5.5滚压式轧盖机 11

5.6全自动贴标机 11

6.车间工艺平面布置说明 12

6.1洁净级别的设置 12

6.2辅助功能间的设置 12

7．车间技术要求 13

7．1污染物控制措施 13

7．2辅助设施 14

7.3药品厂房设计要求 14

7.4粉针分装剂药品 14

8.设备综述 14

8.1关于滚压式轧盖机的综述（吴洪刚） 14

8.2关于全自动贴标机的综述（刘雨林） 15

8.3心得体会 16

9.参考文献 17

10.附图：

17

1注射用青霉素钠粉针剂工艺概述

1.1粉针剂的生产概述

粉针剂为注射用无菌粉末，是指供临用前用适宜的无菌溶液配制成溶液的无菌粉末或无菌块状物。

一般临用前用无菌葡萄糖溶液或生理盐水溶解后注射，该类药品运输及使用方便。

粉针剂的生产有两种方法：

一种是无菌分装的粉针剂工艺生产；

另一种是利用冷冻干燥法进行粉针剂药品的生产。

青霉素、头孢等，这一类粉针常为无菌分装；

而其他类的抗生素，如喹诺酮类的注射用加替沙星，则是冷冻干燥。

这两者在外形上也有区别，无菌分装的为粉末状，而冷冻干燥粉常为块状。

本设计则是采用无菌分装技术生产制备注射用青霉素钠。

1.2注射用青霉素钠的性质和使用

注射用青霉素钠，英文名：

BenzylpenicillinSodiumfor 

Injection 

。

主要成份为青霉素钠，其化学名为（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐。

本品为白色结晶性粉末。

药理作用为β-内酰胺类抗生素,系通过干扰细菌细胞壁粘肽的合成,于细菌繁殖期起杀菌作用。

主要作用于革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、嗜血杆菌属及螺旋体、放线菌等。

现在对注射用青霉素钠的生产采用无菌分装技术，在生产过程中严格按照《GMP》的要求进行车间设计和生产工艺的设计。

该药品一般为肌肉注射或静脉滴注给药，注射之前要进行青霉素皮肤试验，不过敏者进行注射使用，对于过敏者严禁注射。

1.3注射用青霉素钠的生产工序

1.3.1原料的准备工作

在无菌分装操作前一天，将无菌原料经物料员凭批生产指令从仓库领取后，在缓冲间擦拭干净，由物料员和QA检查员依据领料核料单审核原料名称，规格，批号、重量，是否有检验合格证等，审核合格后，由车间生产人员用消毒液揩擦桶外壁后，放到物料传递间原料经净化后传入万级B区，第二天方可经传递窗紫外灯照射30分钟后传入万级A区。

原料传入万级A区后需对原料铝桶外壁用消毒液擦拭，做好状态标识摆放于后待用。

1.3.2胶塞的洗涤硅化灭菌与干燥

（1）粗洗：

首先经过滤的注射用水进行喷淋粗洗3～5分钟，喷淋水直接由箱体底部排水阀排出。

然后进行混合漂洗15～20分钟即可，混洗后的水经排污阀排出。

（2）漂洗1：

粗洗后的胶塞经注射用水进行10～15分钟漂洗。

（3）中间控制：

漂洗1结束后从取样口取洗涤水检查可见异物应合格，如果不合格，则继续用注射用水进行洗涤至合格。

（4）硅化：

加硅油量为：

0～20ml/箱次。

硅化温度为≥80℃。

（5）漂洗2：

硅化后，排完腔体内的水后，再用注射用水漂洗10～15分钟。

（6）中间控制：

漂洗2结束后从取样口取洗涤水检查可见异物，如果不合格，则继续用注射用水进行洗涤至合格。

（7）灭菌：

蒸汽湿热灭菌，温度大于121℃，时间大于15分钟,F0≥15

（8）真空干燥：

启动真空泵使真空压力不大于0.09Mpa抽真空，抽真空后，然后打开进气阀，这样反复操作直至腔室内温度达55℃方可停机。

（9）出料：

将洁净胶塞盛于洁净不锈钢桶内并贴上标签，标明品名、清洗编号、数量、卸料时间、有效期，并签名，灭菌后胶塞应在24小时内使用。

（10）打印：

自动打印记录并核对正确后，附于本批生产记录中。

1.3.3西林瓶的清洗和灭菌

（1）理瓶：

将人工理好的西林瓶慢慢放入分瓶区。

（2）粗洗：

瓶子首先经超声波清洗，温度范围50℃～60℃.

（3）精洗：

用压缩空气将瓶内、外壁水吹干，用循环水进行西林瓶内、外壁的清洗，再用压缩空气将西林瓶内、外壁水吹干，然后用注射用水进行两次瓶内壁冲洗，再用洁净压缩空气把西林瓶内外壁上的水吹净。

（4）检查：

操作过程中，一定要控制以下项目

—―检查各喷水、气的喷针管有无阻塞情况，如有及时用1mm钢针通透。

—―检查西林瓶内外所有冲洗部件是否正常。

—―检查纯化水和注射用水的过滤器应符合要求。

—―检查注射用水冲瓶时的温度和压力。

—―检查压缩空气的压力和过滤器。

（5）洗瓶中间控制：

在洗瓶开始时，取洗净后10个西林瓶目检洁净度符合要求，要求每班检查两次，并将检查结果记录于批生产记录中。

（6）灭菌洗净的西林瓶在层流保护下送至隧道灭菌烘箱进行干燥灭菌，灭菌温度≥350℃,灭菌时间5分钟以上，灭菌完毕后出瓶，要求出瓶温度≤45℃。

（7）查看：

灭菌过程中不断查看

—―预热段，灭菌段，冷却段的温度是否正常。

—―各段过滤器的性能，风速和风压有无变化。

1.3.4铝盖的准备

（1）工作区已清洁，不存在任何与现场操作无关的包装材料，残留物与记录，同时审查该批生产记录及物料标签。

（2）根据批生产指令领取铝盖，并检查其是否有检验合格证，包装完整,在十万级环境下,检查铝盖，将已变形，破损，边缘不齐等铝盖拣出存放在指定地点。

（3）将铝塑盖放于臭氧灭菌柜中，开启臭氧灭菌柜70分钟。

灭菌结束后将铝盖放入带盖容器中，贴上标签，标明品名，灭菌日期，有效期待用。

1.3.5工器具的灭菌消毒处理

1.3.5.1分装机零部件的处理

（1）分装机的可拆卸且可干热灭菌的零部件用注射用水清洗干净后，放入对开门百级层流灭菌烘箱干热灭菌,温度180oC以上保持2小时,取出备用。

（2）分装机可拆卸不可热压灭菌的零部件用注射用水冲洗干净后，用75％乙醇擦洗浸泡消毒处理。

设备不可拆卸的表面部分每天用75%消毒液进行擦试消毒处理。

（3）其它不可干热灭菌的工器具在脉动真空灭菌柜中121℃灭菌30分钟,后转入无菌室.

1.3.5.2进无菌室的维修工具零件不能干热灭菌的,必须经消毒液消毒或紫外照

射30min以上方可进无菌室。

1.3.5.3纸张、眼镜经紫外照射30min以上方可进入无菌室。

1.3.6无菌分装

（1）按下主电机驱动按钮，观察各运动部位转动情况是否正常，充填轮与装粉箱之间有无漏粉，并及时给予调整。

（2）调试装量，调整好装量后，每台机器抽取每个分装头各5瓶，检查装量情况，调试合格后方可正式生产。

（3）西林瓶灭菌后由隧道烘箱出口至转盘，目视检查将污瓶破瓶捡出，倒瓶用镊子扶正。

（4）西林瓶在百级层流的保护下直接用于药粉的分装，分装后压塞，操作人员发现落塞用镊子人工补齐。

（5）装量差异检查，每隔30分钟取5瓶进行检查，装量应在合格范围。

如发现有飘移，在线微调，如检查超过标准装量范围，通知现场QA，对前一阶段产品进行调查。

如发现不合格的应将前10分钟的瓶子全部退回按规定处理。

（6）在分装过程，发现分装后的产品是有落塞和装量不合格等现象，及时挑出，

作为不合格品处理。

（7）分装期间，操作人员要求每30分钟用75%酒精手消毒一次。

（8）装量的计算，标准装量

0.24g粉针剂产品＝0.24g/[含量×

（1—水份）]

1.3.7轧盖、灯检

1.3.7.1已灌粉盖塞的合格的中间产品随网带传出无菌间，在轧盖间轧盖，要求

轧盖要平滑，无皱褶、无缺口，并用三手指直立捻不松动为合格，若发

现轧口松动、歪盖、破盖应立即停机调整。

1.3.7.2逐瓶灯检轧好盖的中间产品，将不合格品挑出，每1小时将灯检情况记

录于批生产记录中，在灯检岗位必须查出破瓶、轧坏、异物、色点、松

口、量差等不合品。

1.3.8包装

（1）贴签：

将标签装上机，调整高度，开始贴签，将第一张已打码合格的并经班组长及QA核对签名的标签贴于本记录背面。

如有倒瓶，将倒瓶扶正，使之进入贴签进料输送带上进行贴签。

在贴签过程中，随时检查贴签质量，标签是否平整，批号是否正确、清晰。

（2）装小盒（或中盒）。

小盒（或中盒）打印：

按批包装指令在小盒（或中盒）上打印产品批号、生产日期和有效期至，并将第一个打码合格并经班长、QA核对签名的小盒（或中盒）附于批记录中。

然后在每个小盒（或中盒）上手工盖箱号。

装塑托时需装好说明书，装中盒时应贴好封口签

（3）装大箱，打包，单支包装产品需先过塑后装箱，打包。

大箱打印：

按批包装指令在包材打印记录上打印产品批号、生产日期、有效期至。

将包材打印记录交班组长及QA核对签名，附于批生产记录，并正式打印大箱。

（4）将大箱用胶带封底后放上垫板。

胶带长度为每边5～10cm（不得盖住打印内容）

（5）装大箱：

将包装好的中盒放于大箱内，不得倒置，放入核对正确的产品合格证一张。

包装完毕，将包装记录附入本批批记录中。

（6）包装检查：

包装质检员对已装箱的每箱产品按要求进行检查。

检查完一箱，在产品合格证上签名。

全部检查完毕，将包装检查记录附入本批批记录中。

（7）封箱：

用胶带对检查合格后的产品封箱，胶带长度为每边5～10cm（不得盖住打印内容）

（8）打包：

平行打包两条打包带，打包带距边10～15cm，松紧适宜，按顺序码放于托盘上，批号朝外。

（9）入库待检：

填写成品完工单和请验单，成品入库待检。

1.4注射用青霉素的发展及方向

（10）随着中国药业的不断发展，青霉素类药物的使用也逐渐上升，各种剂型的药物随即生产研发。

对于以前人们希望的“一针灵”的青霉素类药物，现在效果也变的很低。

（11）虽然传统青霉素类药物用药不便，或易产生耐药性，已成为低价普药，利润空间小，造成使用量逐年下降，但青霉素仍然是抗生素市场的基石。

“半合成青霉素类药物以及其复方制剂是青霉素生命力延续的一种方式，是青霉素今后发展的主要方向。

半合成青霉素是通过改变天然青霉素G的侧链可获得耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌及主要作用于G-菌等一系列青霉素类药物。

（12）同时青霉素类药物可以通过改变它的剂型来提