纳米激素及相关药物.docx

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纳米激素及相关药物

第8章纳米激素及相关药物

8.1激素及相关药物概述

8.1.1激素、内分泌基本概念及其扩展

传统概念认为激素由内分泌腺（无特殊导管）的腺细胞分泌，直接进入血液循环转运到远隔部位特异的靶组织、靶细胞而产生作用。

过去曾认为神经系统以神经和神经递质传导信息，而内分泌系统以激素经血循传导信息，相互间有其明显独立性（见图8-1）。

随着科学的发展，上述概念不断更新。

例如下丘脑的若干神经核，既有神经细胞功能，又有分泌激素的内分泌功能，因而提出神经内分泌新概念，突破了两个系统间绝对分别的界限。

再者不仅内分泌腺可以分泌激素，已证明心脏、血管、子宫等许多器官和组织亦有分泌激素的性能。

并且激素不仅通过血液循环远距离的传递信息，而且亦可不经过血液近距离地传递信息，从而提出旁分泌（paracrine）、自分泌（autocrine）和胞内分泌（Intracrine）等新概念（见图8-1）。

图8-1激素传输信息的主要方式

①传统的内分泌概念②神经内分泌概念

③旁分泌概念④自分泌概念⑤胞内分泌概念

各种概念的激素见表8-1、8-2、8-3。

表8-1传统概念的主要激素

内分泌腺

激素

垂体

腺垂体

促肾上腺皮质激素（ACTH）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）/间质细胞刺激素（ICSH）、催乳素（PRL）、促甲状腺激素（TSH）、生长激素（GH）、促脂素（LPH）、β-内啡呔、促黑素细胞激素（MSH）等

神经垂体

血管升压素（VP）/抗利尿激素（ADH）、缩宫素（OXT）等

松果体

褪黑素（MT）、8-精缩宫素

肾上腺

皮质

皮质醇、醛固醇、雄激素等

髓质

肾上腺素（Ad）、去甲肾上腺素（NA）、肾上腺髓质素（AM）等

性腺

卵巢

雌二醇（E2）、孕酮（P）、睾酮（T）、抑制素、激活素、松弛素

睾丸

睾酮（T）、双氢睾酮（DHT）、抑制素、激活素

甲状腺

甲状腺素（T4）、三碘腺原氨酸（T3）、降钙素（CT）

甲状旁腺

甲状旁腺激素（PTH）

胸腺

胸腺素

胰腺

胰岛素、胰高血糖素、胰多肽（PP）等

表8-2神经内分泌概念中包括的主要激素

器官

激素

下丘脑

促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促性腺激素释放激素（GnRH/LHRH）、催乳素释放激素（PRH）、催乳素抑制激素（PIH/多巴胺）、促甲状腺激素释放激素（TRH）、生长激素释放激素（GHRH）、生长激素释放抑制激素（GHIH）/生长抑素（SS）、促黑素细胞激素释放因子（MRF）、促黑素细胞激素释放抑制因子（MIF）等

表8-3激素新概念中增补的主要激素

器官

激素

心、血管

心钠素（ANP）、内皮素（ET）、一氧化氮（NO）

肝脏

胰岛素样生长因子-I（IGF-I）/生长素（SM），25-羟维生素D3

胃肠道

促胃液素、缩胆囊素（CCK）、促胰液素、肠高血糖素、血管活性肠肽（VIP）等

肾脏

红细胞生成素（EPO）、1,25-双羟维生素D3

胎盘

人绒毛膜促性腺激素（hCG）、人绒毛膜生长激素（hCS）等

其他部位

前列腺素（PG）、血小板源生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、细胞因子、血管紧张素（Ang）、瘦素（Lp）、增食因子等

8.1.2激素的化学分类

机体自身分泌的激素或从机体提取的激素称天然激素，从化学性质上分为以下几种类别见表8-4。

表8-4主要内分泌腺分泌的激素化学分类

激素（简写）

分泌腺体或组织

化学分类

肾上腺素（Ad）

肾上腺髓质

胺

去甲肾上腺素（NA）

肾上腺髓质

胺

甲状腺素（T4）

甲状腺

氨基酸

三碘甲腺原氨酸（T3）

甲状腺

氨基酸

褪黑素

松果腺

胺

糖皮质激素（如皮质醇）

肾上腺皮质束状带

类固醇

盐皮质激素（如醛固酮）

肾上腺皮质球状带

类固醇

肾上腺皮质雄激素

肾上腺皮质网状带

类固醇

睾丸酮（T）

睾丸间质

类固醇

双氢睾丸酮（DHT）

敏感组织T→DNT

类固醇

雌二醇（E2）

卵巢，胎盘

类固醇

雌酮（E1）

卵巢，胎盘

类固醇

雌三醇（E3）

卵巢，胎盘

类固醇

孕酮（P）

黄体、胎盘

类固醇

胆骨化醇（维生素D3）

皮肤

固醇

25羟胆骨化醇

肝脏

固醇

1,25二羟胆骨化醇

肾脏

固醇

促皮质激素释放激素（CRH）

下丘脑

41肽

黄体生成素释放激素（LHRH）

下丘脑

10肽

促甲状腺激素释放激素（TRH）

下丘脑

3肽

催乳素释放激素（PRH）

下丘脑

多肽

催乳素释放抑制激素（PIH）

下丘脑

多肽

生长激素释放激素（GRH）

下丘脑

44肽

生长激素释放抑制激素（GIH）

下丘脑

14肽

黑素细胞刺激素释放激素（MRH）

下丘脑

多肽

黑素细胞刺激素释放抑制激素（MIH）

下丘脑

多肽

抗利尿素（ADH）又名加压素（VP）

下丘脑/神经垂体

9肽

催产素（OXT）

下丘脑/神经垂体

9肽

促肾上腺皮质激素（ACTH）

腺垂体

单链肽（39肽）

卵泡刺激素（FSH）

腺垂体

糖蛋白[由α亚单位（96肽）和β亚单位（112肽）组成]

黄体生成素（LH）

腺垂体

糖蛋白[由α亚单位（96肽）和β亚单位（112肽）组成]

催乳素（PRL）

腺垂体

蛋白质（199肽）

促甲状腺激素（TSH）

腺垂体

由α亚单位（96）和β亚单位（112肽）组成

生长激素（GH，STH）

腺垂体

191肽

黑素细胞刺激素（MSH）

垂体中叶

α-MSH（13肽）

β-MSH（18~22肽）

降钙素（CT）

甲状腺C细胞

32肽

甲状旁腺素（PTH）

甲状旁腺

84肽

胰岛素

胰岛B细胞

A链21肽，B链30肽组成

胰高血糖素

胰岛A细胞

29肽

红细胞生成刺激素

肾

糖蛋白

肾素-血管紧张素

肾，肝、血浆

多肽

胰泌素

肠

27肽

胃泌素

胃

17肽

缩胆促胰素（CCK-PZ）

肠

33肽

肠抑胃肠肽

肠

43肽

舒血管肠肽

肠

28肽

胃动素

肠

22肽

绒毛膜促性腺激素

胎盘

糖蛋白（由α亚单位和β亚单位组成）

绒毛膜生长催乳素

胎盘

糖蛋白

松弛素

黄体

多肽

抑制素

睾丸

多肽

胸腺素

胸腺

多肽

心钠素（ANP）

心房肌

21肽

内皮素（ET）

血管内皮

21肽

P物质（SP）

脑、消化道

11肽

脑啡呔（ENK）

腺垂体、脑

5肽

内啡呔（EP）

腺垂体、脑

31肽

神经降压素（NT）

下丘脑

13肽

上皮生长因子

唾液腺

53肽

胰岛素样生长因子I（IGFI）

肝脏

70肽

胰岛素样生长因子II（IGFII）

肝脏

67肽

激肽

肾、胰、消化道等

9~11肽

前列腺素E（PGE）

精囊、子宫等

不饱和脂肪酸

前列腺素F（PGF）

精囊、子宫等

不饱和脂肪酸

前列腺素A（PGA）

肾脏

不饱和脂肪酸

血栓素（TX）

血小板

不饱和脂肪酸

前列腺素I（PGI）

血管内皮

不饱和脂肪酸

白三烯（LT）

白细胞

不饱和脂肪酸

8.1.3激素的作用、激素受体、激素作用机制

机体靠神经系统、内分泌系统、免疫系统共同构成网络，协同维持内环境的稳态，保证生命活动的正常运转。

内分泌系统分泌激素，充当输转信息的信使，激素与激素受体特异性的结合，发挥高效生物信息放大作用。

激素有多类、多种，化学结构各异，但都具有以下基本特点：

（1）激素能调节靶器官、靶细胞的功能和代谢过程，促进或抑制，而不促成新功能、新代谢过程；

（2）激素作用特异性强，高效性明显，多数激素有特定的靶器官、靶细胞（主要与其相应的受体结合而起效）；（3）激素的分泌随机体内外环境的变化而变化，而后代谢灭活。

激素作用机制分类见表8-5。

表8-5激素作用机制分类

与胞内受体结合的激素类

甾体激素（皮质醇、醛固酮、雄激素、孕激素、雌激素）1，25-双羟维生素D3、甲状腺素、三碘甲腺原氨酸

与胞膜受体结合的激素类

①

以cAMP为第二信使的激素（刺激腺苷酸环化酶）

促肾上腺皮质激素释放激素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、卵泡刺激素、黄体生成素、

胰高血糖素、黑素细胞刺激素、促脂素、血管升压管、绒毛膜促性腺激素、降钙素、

甲状旁腺激素、儿茶酚胺（β-肾上腺素能）

②

以cAMP为第二信使的激素（抑制腺苷酸环化酶）

生长激素抑制激素、阿片肽、α-肾上腺素能儿茶酚胺

③

以cGMP为第二信使的激素类

心钠素、一氧化氮

④

以磷脂酰肌醇/Ca2+为第二信使的激素类

促性腺激素释放激素、促甲状腺激素释放激素、血管升压素、缩宫素、儿茶酚胺、血管紧张素II、

促胃液素、促胰液素、血小板源生长因子

⑤

激酶/磷酸酶级联反应（酶/酶耦联型受体）

生长激素、催乳素、缩宫素、红细胞生成素、瘦素

胰岛素、胰岛素样生长因子（IGF-1、IGF-2）、血小板源生长因子、表皮生长因子，神经生长因子

8.1.4激素在内分泌轴系中的调控和反馈作用

激素在内分泌轴系中的调控和反馈作用见图8-2。

下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴下丘脑-腺垂体-性腺轴

（-）（+）

（+）或（+）（+）或（-）

（-）

（+）

（+）（+）

（+）（+）

（+）

下丘脑-腺垂体-甲状腺轴下丘脑-腺垂体-靶组织

（-）（+）

（+）（-）

（+）

（+）

（+）

图8-2下丘脑-腺垂体-靶腺轴激素的调控与反馈

8.1.5人工合成激素、DNA重组激素及相关药物

以天然激素为基础，通过结构的修饰，人工合成多种激素及相关药物，统称人工合成激素。

利用DNA生物技术制备的激素称DNA重组激素。

发展了激素及相关药物的新剂型。

研制了若干影响激素分泌的药物，进一步丰富了激素及相关药物的类型。

以下分几个轴系简列各类激素及相关药物[1,2]见表8-6～8-16。

1腺垂体-肾上腺皮质轴系有关药物

表8-6促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素及抗肾上腺皮质激素及相关药物

促肾上腺皮质激素类

曲安奈德TriamcinoloneAcetonide

促皮质素Corticotropine

醋酸曲安奈德TriamcinoloneAcetonideAcetate

糖皮质激素类

布地奈德Budesonide

可地松Cortisone

氟轻松FluocinoloneAcetonide

醋酸可的松CortisoneAcetate

倍氯米松Beclometasone

氢化可的松Hydrocortisone

二丙酸倍氯米松BeclometasoneDipropionate

泼尼松Prednisone

甲泼尼松龙Methylprednisolone

泼尼松龙Prednisolone

地夫可特Deflazacort

氯泼尼醇Cloprednol

盐皮质激素类

地塞米松Dexamethasone

去氧皮质酮Desoxycortone

地塞米松棕榈酸DexamethasonePalmitate

醛固酮Aldosterone

倍他米松Betamethasone

肾上腺皮质抑制药

曲安西龙Triamcinolone

美替拉酮Metyrapone

2腺垂体-睾丸轴系有关药物

表8-7雄激素类、抗雄激素类及同化激素及相关药物

雄激素类

同化激素类

甲睾酮Methyltestosterone

苯丙酸诺龙NandrolonePhenylpropionate

十一酸睾酮TestosteroneUndecanonate

去氧甲睾酮Metandienone

丙酸睾酮TestoteronePropionate

司坦唑醇Stanozolol

复庚睾酮Testoviron-Depot

达那唑Danazol

抗雄激素类

羟甲烯龙Oxymetholone

环丙孕酮Cyproterone

非那雄胺Finasteride

氟他胺Flutamide

3下丘脑-腺垂体-卵巢轴系有关药物

表8-8雌激素及抗雌激素及相关药物

雌激素及其合成药

普鲁雌醚Promestriene

雌二醇Estradiol

美雌醇Mestrano

戊酸雌二醇EstradiolValerate

替勃龙Tibolone

雌三醇Estriol

氯烯雌酚Chloritrianisene

己烯雌酚Diethylstilbestrol

尼尔雌醇Nilestriol

丙酸己烯雌酚DiethylstilbestrolDipropionate

妊马雌酮ConjugatedEstrogens

苯甲酸雌二醇EstradiolBenzoate

抗雌激素类

炔雌醇Ethinylestradiol

氯米芬Clomiphene

炔雌醚Quinestrol

他莫昔芬Tamoxifene

表8-9孕激素类及抗孕激素及相关药物

孕激素类

醋酸诺美孕酮NomegestrolAcetate

黄体酮Progesterone

地屈孕酮Dydrogesterone

甲羟孕酮MedroxyprogesteroneAcetate

孕三烯酮Gestrinone

甲地孕酮Megestrol

抗孕激素类

炔孕酮Ethisterone

米非司酮Mifepristone

D-炔诺孕酮Levonongostnel

普美孕酮Promegestone

表8-10促性腺激素及LHRH类似物

促性腺激素

LHRH类似物

绒促性素ChorionicGonadotrophin

曲普瑞林Triptorelin

尿促性素Menotrophin

亮丙瑞林Leuprorelin

重组人卵泡刺激素RecombinantFSH

戈舍瑞林Goserelin

那法瑞林Nafarelin

表8-11以性激素组成的女用避孕药制剂

短效口服避孕药

炔诺酮Norethisterone（Norethindrone）和炔雌醇Ethinylestradiol组成复方炔诺酮片

CompoundNorethisterone

甲地孕酮Megestrol和炔雌醇组成复方甲地孕酮片CompoundMegestrolTablet

D-炔诺孕酮Levonorgestrel和炔雌醇组成复方左炔诺酮片CompoundLevonorgestrelTablet

去氧孕烯Desogestrel和炔雌醇组成复方去氧孕酮片CompoundDesogestrelTabletMarvelone（妈富隆片）

孕二烯酮Gestoden与炔雌醇组成复方孕二烯酮片CompoundGestodenTablet（敏定偶）

双炔失碳酯Anordrin（53号抗孕片）

长效女用避孕药

D-炔诺孕酮Levonorgestrel和炔雌醚组成左炔诺孕酮炔雌醚长效避孕片

氯地孕酮Chlormadinone和炔雌醚组成复方炔雌醚长效避孕片

注射避孕药

庚炔诺酮NorethisteroneEnanthate与戊酸雌二醇EstradiolValerate组成复方庚酸炔诺酮注射液CompositeNorethisteroneEnanthateInjestable

醋酸甲羟孕酮MedroxyprogesteroneAcetate（Depo-Provera）

埋植剂

D-炔诺孕酮埋植剂Norplant

依托孕烯（Etonorgestrel）埋植剂

NetoroneElcometrine埋植剂

含药宫内节育器

缓释D-炔诺孕酮宫内节育器

缓释前列腺素合成酶抑制剂宫内节育器

抗早孕药

米非司酮Mifepristone合并米索前列醇Misopristol终止早孕

表8-12激素类抗肿瘤药

抗雌激素类

芳香酶抑制药

他莫昔芬Tamoxifen

氨鲁米特Aminoglutethimide

托瑞米芬Tolemifen

福美司坦Fonmestane

抗雄激素类

肾上腺皮质抑制药

氟他胺Flutamide

米托坦Mitotane

尼鲁米特Nilutamide

表8-13胰岛素及降血糖药

普通胰岛素Insulin

低精蛋白锌人胰岛素IsophaneProtamineRecombinamtHumanInsulin

中性胰岛素NeutralInsulin

混合人胰岛素30/70InsulinMixed

正规胰岛素RegularInsulin

混合人胰岛素50/50InsulinMixed

单组分猪胰岛素ActrapidMonocomponentInsulin

口服抗血糖药类

单组分含锌胰岛素MonotardMCInsuin

氯磺丙脲Chlorpropamide

单组分鱼精蛋白锌胰岛素ProtaphaneMCInsulin

甲苯磺丁脲Tolbutamide

低精蛋白胰岛素IsophaneInsulin

格列吡嗪Glipizide

精蛋白锌胰岛素ProtamineZincInsulin

格列吡嗪控释片GlipizideXLTablets

珠蛋白锌胰岛素GlobinZnInsulin

格列齐特Gliclazide

重组人胰岛素RecombinantHumanInsulin

格列本脲Glibenclamide

单组分人胰岛素MonocomponentHumanInsulin

格列波脲Glibornuride

70/30混合人体胰岛素MixedHumanInsulin

格列喹酮Gliquidone

低精蛋白锌人体胰岛素IsophaneHumanZnInsulin

苯乙双胍Phenformin

赖脯胰岛素InsulinLispro

甲福明Metformin（二甲双胍）

格拉胰岛素InsulinGlargine

阿卡波糖Acarbose

门冬胰岛素InsulinAspart

升血糖类

人正规胰岛素HumanRegularInsulin

高血糖素Glucagon

表8-14甲状腺激素类、抗甲状腺激素类及碘化合物

促甲状腺素Thyrotrophin

丙硫氧嘧啶Propylthiouracil

甲状腺激素类药

甲巯咪唑Thiomazole（他巴唑Tapazole）

甲状腺粉PowderedThyroid

卡比马唑Carbimazole

甲状腺素钠SodiunThyroxine

碘化合物

左甲状腺素Levothyroxine

碘Iodine

三碘甲状腺原氨酸钠SodiunTriidothyronine

碘化钾PotassiumIodide

碘塞罗宁Liothyronine

复方碘溶液Lugol’sSolution

抗甲状腺药

放射性碘131I

表8-15甲状旁腺素、降钙素和制约钙磷代谢药物

降钙素类

膦酸盐类

降钙素Calcitonin

阿仓膦酸AlendronicAcid

特立帕肽Teriparatide

氯膦酸ClodronicAcid

维生素D类

依替膦酸EtidronicAcid

维生素DVitaminD

伊班膦酸IbandronicAcid

维生素D3VitaminD3（胆固化醇Cholecalciferol）

亚甲膦酸MedronicAcid

25羟胆骨化醇25-HydroxyvitaminD3（骨化二醇Calcifediol）

奈立膦酸NeridronicAcid

1,25二羟胆骨化醇1,25-Dihydroxycholecilciferol（骨化三醇Calcitriol）

奥昔膦酸OvidronicAcid

阿法骨化醇Alfacalcidol

帕米膦酸PanidronicAcid

利塞膦酸RisedronicAcid

表8-16生长激素类和松果体激素及相关药物

生长激素释放激素GrowthHormoneReleasingHormoneGHRH

重组人生长激素RecombinantHumanGrowthHormone

褪黑素Melatonin

综上所述，目前已经发展了多种类型激素及相关药物，包括拟似各种激素作用的激动药、拮抗药以及影响内分泌细胞机能的相应药物。

同时，为适应临床实际需要，开发了相应的剂型，可供口服、注射（皮下、肌内、静脉等）、经皮、经肺吸入等多种途径给药。

近年来，人们还研究开发了DNA重组技术激素药物，如重组人胰岛素、重组人生长激素等。

8.2纳米制剂技术对激素及相关药物发展的意义

目前，激素及相关药物在临床应用中还存在许多亟待解决的问题：

如多肽蛋白质类激素药物存在相对分子质量大、亲水性强、稳定性差，口服易受胃肠道酶降解和肝脏的首过效应影响，注射给药生物半衰期短、需长期频繁注射导致给药顺应性差等问题；性激素类药物需要长期低剂量给药，需要解决药物的缓释问题；部分适应症需要激素类药物同时具有速效和长效的功能；部分难溶性激素药物口服生物利用度低，造成患者治疗效果不佳，甚至出现严重毒性；还有部分激素类药物具有全身性毒副作用等。

上述问题的存在使激素及相关药物的临床应用受到很大限制，而现有的传统剂型难以从根本上解决这些问题。

纳米药物制剂技术为我们解决上述问题提供了一个可行途径。

纳米制剂技术的核心是纳米载药系统。

纳米载药系统具备以下特性：

提高药物的生物利用度；控制药物的释放及缓释；改变药物的体内分布特征；改变药物的膜转运机制；提高易分解药物的稳定性[3]。

目前，纳米药物制剂研究中采用的技术主要包括生物可降解高分子纳米粒（PNP）、固体脂质纳米粒（SLN）、纳米脂质体（NL）、微乳（ME）、纳米囊、纳米悬浮液、纳米水凝胶以及用于基因药物非病毒类载体的树状大分子（Dendrimer）等[3,4]。

纳米载药系统应用于激素及相关药物是药物研究中的一个很有生命力的新方向，纳米载药系统在改变激素及相关药物性质方面具有很多优势。

（1）提高药物的生物利用度。

纳米载药系统通过提高药物的溶解度和溶解速度，提高药物在吸收部位的吸收度；同时，纳米载药系统具有良好的生物黏附性和较小的粒径，既有利于局部用药时滞留性增加，也有利于增加药物与胃肠壁的接触时间和接触面积；纳米载药系统还可以改变药物的膜转运机制，增加药物对生物膜的透过性，从而显著提高药物的生物利用度[5]。

（2）改善药物的药代动力学性质。

纳米载药系统通过控制药物的释放及缓释，改变药物的体内分布特征，达到延长药物在体内的作用时间，降低体内血药峰浓度，从而