临床试验疑难问题解答.docx
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临床试验疑难问题解答
临床研究实操进阶500问
第一期：
01
临床试验中，出现妊娠事件应该怎样处理?
【回答】
妊娠事件本身不属于SAE,但是如方案或S0P要求快速报告，应按照快速报告的要求执行。
若该试验以妊娠为目的，受试者进入随访期，若该试验不以妊娠为目的，该事件应作为妊娠事件报告相关部门，但是妊娠的过程或结局可能出现符合SAE的情况，比如因为并发症住院、流产、早产、死产死胎、婴儿出生有先天缺陷等等。
如符合SAE标准，则应作为SAE进行报告和处理。
具体可参考:
药物临床试验安全性评价-广东共识（2018）7.5妊娠报告的收集与处理。
02
伦理审查会议律师必须参会吗？
【回答】
现行法律法规未对此做出具体规定，伦理委员会的组成需符合《药物临床试验质量管理规范》、《药物临床试验伦理审查工作指导原则》、《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等规章要求，《药物临床试验伦理审查工作指导原则》第二十二条：
伦理委员会应规定召开审查会议所需的法定到会人数。
最少到会委员人数应超过半数成员，并不少于五人。
到会委员应包括医药专业、非医药专业，独立于研究/试验单位之外的人员、不同性别的人员。
综上所述，伦理审查会议需满足以上要求，但律师不是必须参加人员。
03
SAE发生时间该怎么确定？
案例：
10月18日，受试者有头痛、流涕症状：
10月200,发烧，自服退烧药；10月22日，门诊输液治疗；10月30日，CT显示肺部大面积感染；11月05日，住院治疗；11月30日，死亡。
【回答】
不同研究方案对不良事件发生时间的界定可能不同。
在研究开始前，与申办方沟通，确保了解申办方的判断标准。
有的研究以不良事件的“疾病诊断时间”为准，但以“出现症状的时间”作为不良事件开始时间更为多见。
从安全性评价的保守原则出发，以“出现症状的时间”作为开始时间更不易遗漏安全信息或低估安全隐患。
受试者在住院期间签署知情同意参加临床试验，知情同意过程必须记录在住院病历中吗？
【回答】
法律法规未对知情同意过程记录有明确规定，住院期间知情同意过程记录在住院病历或者单独记录需符合SOP和项目层面对源文件的定义。
但值得注意的是，在2018年的《药物临床试验质量管理规范（修订草案征求意见稿）》中第二十五条
（二）描述：
以病人为受试者的临床试验，相关的医疗记录应当投入门诊或者住院病历系统，不应另设研究病历。
临床试验机构的信息化系统具备建立临床试验电子病历条件时，研究者应当首选使用，相应的计算机化系统应当具有完善的权限管理和稽查轨迹，可以追溯至记录的创建者或修改者，保障所采集的源数据可以溯源。
05
受试者住院期间签署知情同意书，知情同意过程由管床医生记录是否可行？
【回答】
在实施知情同意时，研究者需向受试者详细介绍试验的目的、试验药物信息、试验过程、参与和退出的权益、参加试验可能的风险、保密原则、生物样本的处置和参加试验的补偿等，并给予受试者充分的时间和机会询问试验的细节。
研究者应回答受试者的所有提问，确认受试者已充分理解并自愿参加该试验。
管床医生对以上情况不了解，故知情同意过程应该由执行知情同意的研究者记录。
06
方案规定，血样需要在-60℃以下温度保存。
某次检查访视中，发现PK/PD中心冻存血样有超温的情况，高于-60C持续了35分钟，其中最高温度为-30C。
由于涉及超温的血样有多个访视点，已经无法补充采集。
对于该事件，首要处理是什么？
接下来该怎么处理?
该如何做一个完整的CAPA呢？
【回答】
首要处理是与检测单位联系，查看方法学的验证部分，是否有做过其他温度，或者是否可提供血样出现类似的超温情况时•，仍可保证药物稳定性不影响数据可检测的证据支持。
接下来，需向公司的PM、医学专员、医院生物样本负责人确认，报方案PD。
CAPA：
加强温度监控，降低超温未及时处理的可能性。
另需与申办方沟通提供优良的设备，以提高温度监测性能。
例如：
可否提供能直接连接手机的温度计，如发生超温可以在第一时间告知相关授权人员以便及时进行处理。
配置试验药物需要2.5mL灭菌注射用水，有部分中心无法开具。
申办方提供给到研究中心，要记录灭菌注射用水的出入库记录表和发放记录表吗？
【回答】
依据《药物临床试验质量管理规范》第二章第六条：
临床试验药物的制备，应当符合《药品生产质量管理规范》。
《药品生产质量管理规范》第十二章：
产品的发运及召回：
产品均应有发运、召回记录。
需要记录，与药物配置有关的，都很重要。
08
新版知情已经通过中心伦理但是批件还未下发，在这期间，如果有新增筛选的受试者，是否可以直接签署新版的知情？
【回答】
新版的知情如果获悉已通过伦理，需要经过对研究者的培训以后，才能给受试者使用。
另外，对于未收到正式批件就对研究者进行培训的事宜，建议写一个说明，注明获悉通过伦理的时间、收到批件的时间、培训的时间，以及开始使用的时间。
09
被授权试验的研究者需要具备哪些条件?
职责包含哪些方面?
【回答】
根据《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）第五章第19条，负责临床试验的研究者应具备下列条件：
1.在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格；2.具有试验方案中所要求的专业知识和经验；3.对临床试验方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导；4.熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献；5.有权支配参与该项试验的人员和使川该项试验所需的设备。
研究者的职责在第五章第20-31条中有详细说明。
10
方案要求受试者需要在筛选期做血妊娠检查，有1名50岁的女性受试者，在被问诊时回复已绝经，她还需要做血妊娠检查吗？
【回答】
需要依据方案对绝经的定义来判断，严谨的方案一般会注明：
对于已绝经2年以上的，不需要做血妊娠；但如果方案没有特殊的说明，比如有生育能力或绝经未满2年的需进行妊娠检查，那就需要做；也可以翻阅一下受试者的既往病史，看受试者是否绝经?
未绝经则需要做，未做也需要马上补做，并上报PD。
第二期：
01
临床试验过程中，如果未授权人员签字，如药品管理员不在医院，委托别的未被授权的同事签收试验药品，该如何处理？
【回答】
首先应检查试验药物的接收、储存（如温度要求、是否避光等）是否符合方案要求,试验药物质量是否得到保证，如不符合方案要求，应及时与申办方沟通处理。
其次应该与PI沟通，补充授权，增加backup人员，给予相关的人员进行再次培训，不得由非授权人员管理试验药物。
该事件应上报伦理委员会。
参考法规：
《药物临床试验质量管理规范》第十章第五十九条规定：
试验用药品须有专人管理。
研究者不得把试验用药品转交任何非临床试验参加者。
第十章第六十条规定：
试验用药品的供给、使用、储藏及剩余药物的处理过程应接受相关人员的检查。
02
CRC可以进行离心操作吗？
【回答】
离心操作属于非医学性操作，只要有授权有培训ICRC就可以进行操作。
03
研究方案规定可进行门诊或电话随访，研究者电话随访时受试者表示一切正常。
后查询HIS系统发现该受试者有住院记录，这种情况算不算SAE,该如何处理？
【回答】
根据ICH-GCP规定，严重不良事件（SAE）或严重药品不良反应是在任
何剂量下发生的任何不利医学事件，包括：
1、导致死亡；2、危及生命；3、需要住院治疗或延长住院时间；4、导致永久或严重的残疾/能力丧失，或先天性异常/出生缺陷。
对于此案例属于情况3,研究者何时获知该情况就如实记录时间,上报SAE。
受试者有高血压病史，一直服用降压药，基线血压正常，如试验中收缩压升高到160mmHg,这种情况需要如何处理？
【回答】
需要在研究者的指导下，确认：
L该次血压升高是否由短时间内多次复测引起；2.受试者在试验期间是否规律地服用降压药；3.查看研究者手册确定既往试验药物是否会影响血压。
核实清楚并排除所有外在干预后，与研究者沟通是否是AE并上报。
05
医学院的学生和研究者的下属属于弱势群体吗？
他们参加试验有什么要求？
【回答】
根据2018年的《药物临床试验质量管理规范（修订草案征求意见稿）》，弱势受试者（VulnerableSubjects）是指维护自身意愿和权利能力不足或者丧失的受试者，其自愿参加临床试验的意愿有可能被试验的预期获益或者拒绝参加可能受到报复而过度影响。
包括：
研究者的学生和下级、申办者的员工、军人、犯人、无药可救疾病的病人、处于危急状况的病人、入住福利院的人、流浪者、孕妇、未成年人和无能力知情同意的人（如精神病病人或智力低下者）等。
2013年赫尔辛基宣言描述：
仅当研究是出于弱势人群的健康需求或卫生工作需要，同时乂无法在非弱势人群中开展时，涉及这些弱势人群的医学研究才是正当的。
此外，应该保证这些人群从研究结果，包括知识、实践和干预中获益。
06
在国家局核查过程中发现中心有受试者未记录知情同意过程，是否会成为不合格项？
【回答】
关于知情同意过程的记录要求，在美国FDA2008年12月8日发布的ComplianceProgramGuidanceManual中有明确规定。
依据此规定，要求研究者在原始记录中描述获得知情同意的过程。
我国现行法规并未明确要求在原始记录中记录知情同意的过程。
但是,2018年《药物临床试验质量管理规范（修订草案征求意见稿）》中要求病史记录中体现受试者知情同意的人员和时间。
所以，按照新要求，无知情过程算是finding.
单臂设计的肿瘤二期项目，必须由中心影像进行疗效评估吗?
【回答】
根据《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》，在1【期临床试验设计中尽可能采用单药治疗，从而可以最有效地反映药物的疗效和安全性。
但是单臂试验的缺陷为缺乏平行的对照，只能与外部的历史数据进行比较，来评价被研究药物的安全性和有效性。
但往往很难获得和当前研究设计完全一致的历史研究数据，且很难区分研究间差异的影响，从而导致很难对结果作出评价。
在单臂研究中确定的客观缓解率可以通过对有限数量的影像学检查予以核实。
但是，当药物批准是基于无进展生存期的测量时，需要缜密的II•划以减小偏倚，并允许申请人和药监当局核实结果。
独立终点审查委员会（IRC）在进行影像学判定解释和独立评价时、应将偏倚降低到最小。
在启动研究之前，应拟定一个清晰描述IRC职责和进行过程的书面计划大纲（独立评价的章程）。
计划应规定如何保证委员会的独立性，如何收集、贮藏和运送结果。
还应包括如何消除不同解释的差异，以及临床数据的最终解释和监察程序。
08
受试者在第一周期化疗用药后一直未出院，研究者想观察受试者用药后的反应,从C1D8开始连着复查了3天血常规，均显示白细胞、中性粒细胞数降低，研究者判断该受试者不能出院，上报SAE,这种情况对吗？
【回答】
根据ICH-GCP规定，严重不良事件（SAE）或严重药品不良反应是在任何剂量下发生的任何不利医学事件，包括：
1、导致死亡；2、危及生命；3、需要住院治疗或延长住院时间；4、导致永久或严重的残疾/能力丧失，或先天性异常/出生缺陷。
这种情况应属于3,应该上报SAE,且以研究者的最终判断为准。
09
知情同意书中变更了交通补贴的费用标准，那么在变更前的交通补贴需要补差额给到受试者么？
【回答】
首先需要查看新更后的知情同意书中是否明确标注了补发交通补贴差额的事项,如果未有明确说明，在受试者签署新的知情后，依据新的知情中的交通补助费用标准进行发放即可，既往的可以不补。
因伴随疾病引起的检验单的异常值,判断CS,需要记录AE吗?
一起来看以下案例：
既往存在痛风，VI肌酊正常，V3肌酊异常；或者既往存在高血压，VI血压正常,V3血压升高研究者对此的解释为：
本病一直存在，而疾病相应的检验值就如高血压的一般，反反复复，判断CS,也是因为本身就是既往疾病的体现，既然记录了病史，就不用记录AE。
【回答】
仍然需要记录，只要符合AE定义的就应该记。
如果是伴随疾病，病情加重就应该算，没有加重就不需要记录AE,既往高血压二级，试验期间高血压变成三级了，这种情况需要记录AE。
请注意：
加重一般指级别的变化，不是数值，具体问题请具体分析。
11
如果知情同意的更新内容仅涉及澄清背景治疗费的数额及发放方式（并不涉及安全性信息），那么在获得伦理批件至受试者下次访视期间，有必要请研究者先电话告知受试者知情同意更新内容，下次就诊期间再签署知情吗？
【回答】
电话告知受试者的目的是为了让受试者及时知道涉及到自身权益和利益的事宜。
一旦涉及到受试者利益关系，就需要告知及签署。
至于是否先电话告知还是受试者随访时签署，则根据项目组的规定执行。
常见的是在随访时补充，中间如果没有特殊情况，则不会联系受试者。
第三期:
01
临床试验项目中，PI想授权科室所有主任医师级别的研究者（均符合进行临床试验的资质），这样做是否存在过度授权？
【回答】
ICH-GCPE6（R2）和药物临床试验质量管理规范（局令笫3号）中，均对研究者必须具备的条件和职责进行了详细的描述。
所谓对符合资质的研究者的”过度授权”，虽然不属于违规行为，但授权人数最好与实际承担试验的工作相匹配，授权人数过多需要消耗更多的资源和精力对其进行管理，如果可以在项目进行一段时间后对授权人员进行优化，提前终止那些数月并未实际参与任何项目工作的研究人员的授权。
02
受试者威脚记录了AE,一周后经X射线影像学检查后发现轻微骨裂，研究者判
断骨折，受试者无异常，请问需要上报SAE吗？
【回答】
不符合SAE的定义，记录AE即可。
一项试验目的与妊娠无关的临床研究，在试验过程中发生了妊娠事件，且受试者选择继续妊娠。
在方案没有明确规定的情况下如何把握妊娠事件上报随访和总结的时间？
【回答】
在方案规定不明确时，研究者需与申办方医学人员沟通后决定。
一般情况下，报告的时限要求与严重不良事件上报相同，并且需要随访至妊娠结局（如：
妊娠终止、分娩）。
妊娠期间如有其他异常，按照SAE/AE进行管理。
可参考《药物临床试验安全评价-广东共识（2018）7.5》
04
儿童临床试验中，如果受试者为单亲家庭或父母双方中仅有一方方便签字的情况下，该如何进行知情同意书的签署？
【回答】
需得到负有法律责任的监护人的签字同意。
父母双方需不需要都签署，核查专家的意见也不统一，即单方、双方签署均可。
但FDA给出的原则是根据试验风险与最小风险比值，确定签署方式，比如只需一方签署即可，需双方签署，需双方签署+伦理委员会成员在场等等，国内没有具体规定本案例中，可以在知情过程中记录另一方已知晓或在外地口头同意等信息。
05
什么情况下可以免除签署知情同意？
【回答】
《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》第三十九条规定，以下情形经伦理委员会审查批准后，可以免除签署知情同意书：
（一）利用可识别身份信息的人体
材料或者数据进行研究，已无法找到该受试者，且研究项目不涉及个人隐私和商业利益的；
（二）生物样本捐献者已经签署了知情同意书，同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究的。
美国卫生和公共服务部给出了另外的解释：
1.研究不大于最小风险：
2.免除知情同意不会给受试者的权利或福利造成不良影响；3.如果不免除知情同意，则研究无法进行；4.研究结束时将相关信息告知受试者。
06
临床试验中使用Word文档书写病历、打印后签字保存是否可行？
【回答】
根据ICHGCP4.9记录和报告Word文档记录不符合可溯源的要求，同时也不符合2010年《电子病历基本规范（试行）》中对电子病历的要求和《药物临床试验安全评价•广东共识（2018）》4.2中稽查轨迹的要求。
存在以下不足：
1）没有纳入医院病历系统，试验结束后这人关于临床试验的病史/病历是缺失或病历不完整的。
2）有些试验，科室同时存在2份病历，即医院常规病历和所谓的研究病历，不仅是重复劳动，而且内容很难做到一致。
3）其他科室的医生不能参考这段病史，可能影响对病人的诊断和治疗，如使用方案中的禁用药物或治疗。
4）修改存在随意性，如果监查后再对病历进行修改并打印签字，造成病历与CRF中的数据不一致。
5）从既往临床试验数据核查的经验中也可以看到法规部门对试验记录的要求，溯源都是以HIS为“源”的。
07
某一上市药物，受试考入组试验的知情同意及筛选等过程均未记录在住院病历中，而是采用项目组单独设计的研究病历来记录相关资料，这是否可行，存在什么风险？
【回答】药物临床试验质量管理规范（局令第3号）中针对单独的研究病历无明确禁止，要求满足源文件的定义及管理即可。
2018年GCP修订稿中曾提出，针对已有医院系统可满足病历记录的，不应另设研究病历，建议住院病人直接记录在住院病历中，患者参加临床试验的情况可被其他接诊医生获知，同时减少额外的文件记录重复信息，可以适当避免不同文件之间的不一致。
08
遗传办申请，项目实际不涉及境外接受单位，提交材料时遇到上传境外接收单位的协议文本为必填顶，这种情况该怎么处理？
【回答】
实操中并不是每个项目都会涉及到境外接收，还需区分接收的是数据还是样本。
我们考虑如果是必填顶不能留空，可以尝试写一个声明描述不涉及境外接收单位，盖公章后上传。
09
药物临床试验机构资格证书过期且未经复审期间可承接新项目吗？
【回答】
从2019年12月1日起，药物临床试验机构由资质认定改为备案管理，在药监局网站可以查询到机构相应的备案记录就可以承接新项目，但需关注备案的专业是否涵盖试验项目。
10
临床试验中，保健品是否要记录为合并用药？
【回答】
保健品是保健食品的通俗说法，其中添加了一定量的功能性活性成分，能调节人体的机能，适用于特定人群食用，但不以治疗疾病为目的，保健品并不是药品。
是否记录为合并用药，需要根据保健食品中的功能性活性成分对临床试验适应症、或是研究药物的代谢是否有影响、以及使用保健品的目的等方面来判断，同时也需要参考方案的具体规定和要求。
11
受试者参加医疗器械临床试验后多久可以参加药物临床试验？
【回答】
这取决于将要参加的药物临床试验的入排标准。
第四期:
01
方案规定PD患者不需要上报SAE，但CRC已上报SAE,此事应该如何处理？
是否需要向伦理递交一份说明文件？
【回答】
按照项目要求，如需要撤回，则按SAE撤回流程执行（按照SAE报告的标准上报SAE总结报告，需要在正文中描述撤俏SAE的原因）并上报伦理委员会。
02
受试者于2019年12月1日随机并用药，2019年12月18日出现发烧咳嗽等症状来院就诊，胸片提示肺炎，研究者评估其需要住院治疗并开具住院单（上午10:
00）,但由于呼吸科床位紧张，该受试者于2019年12月20日才被收治入院（上午10:
00）,研究者必须在什么时间内向申办方上报SAE?
A:
2019年12月18日上午10:
00前
B:
2019年12月19日上午10:
00前
B
解析：
1）根据ICH-GCP规定，严重不良事件（SAE）或严重药品不良反应是在任何剂量下发生的任何不利医学事件，包括：
i）导致死亡；
ii）危及生命；
iii）需要住院治疗或延长住院时间；
iv）导致永久或严重的残疾/能力丧失，或先天性异常/出生缺陷。
2）根据《药品注册管理办法》（局令第28号）第四十一条规定：
临床试验过程中发生严重不良事件的，研究者应当在24小时内报告有关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局，通知申请人，并及时向伦理委员会报告。
研究者于2019年12月18日上午10:
00获知患者需住院治疗，符合上述第3种情况,故应在2019年12月19日上午10:
00前上报SAE首次报告。
03
公平见证人是否可以是科室护士、医生或其他项目CRC?
A：
可以B：
不可以
B
解析：
ICH-GCP规定：
见证人是指一名与临床试验无关，不会受到临床试验参加人员的不公正影响的人员，在受试者或者其法定代理人无阅读能力时，作为公平的见证人，阅读知情同意书和其他书面资料，并见证知情同意。
公平见证人需要独立于临床研究之外，与试验相关人员无关，故不建议这样操作。
在患者尚未签署知情同意书时，研究者认为其大致符合方案入排，申办方要求CRC将患者既往病史及影像结果发送过去提前审核，这样做是否合规？
A：
合规B：
不合规
B
解析：
在受试者尚未参加临床研究时，不得以任何方式泄露患者信息。
赫尔辛基宣言规定：
个人以受试者身份参与医学研究必须是自愿的。
尽管与家人或社区负责人进行商议可能是恰当的，但是除非有知情同意能力的个人自由地表达同意，不然他/她不能被招募进入研究项目。
且参与医学研究的医生有责任保护受试者的生命、健康、尊严、公正、自主决定权、隐私和个人信息。
05
新冠肺炎疫情期间，快递常温口服药品时.,是否可以不含温控进行邮寄？
A：
可以B：
不可以C：
有条件下可以
C
解析：
1）根据【CCHRPP】2.0版要求：
重大突发公共卫生事件（传染性疾病）一级响应下临床试验管理共识：
i）研究药物：
针对不能返回研究中心或到其他适合的医院进行访视及必要相关检查的受试者，应根据具体试验方案及药物特性，与申办方医学专家达成共识，确定受试者是否可以直接进入下一阶段药物治疗；
ii）可院外使用的研究药物：
经与申办方沟通确认，对当地邮寄条件满足药物
保存要求，且受试者可以自行使用的试验药物，如大部分口服药、胰岛素等皮下注射制剂及外用药等，可通过有运输资质的快递公司邮寄。
研究者/CRC应关注并持续与受试者沟通，并做好相关记录。
2）除上述要求，还需要注意跟快递公司确认运输过程是否可以保证运输温度不超温。
另还需注意收件地区的环境温度，例如东北地区气温较低、南方地区如广东、海南等地气温较高，需评估药物被签收时是否有超温的风险。
如果上述条件均符合，可以不含温控邮寄。
06
案例分析：
在进行某肿瘤项目患者生存期随访时，能打通受试者的电话但却无人接听，尝试电话联系受试者家属也一直未被接听，CRC从其他受试者处了解到该患者已经去世，这种情况下是否可以在病历中体现已获知受试者死亡的信息？
【回答】
ICH-GCP规定：
研究者/机构应当保留足够和准确的原始文件和试验记录，包括对中心每个试验受试者相关的观察。
源数据应该是有来源的、清晰的、时间一致的、原始的、准确的和完整的。
1）研究者应尽量使用多种方式联系受试者极其家属以获取原始的、准确的信息，不建议在没有证据的情况下听从其他受试者告知的消息；
2）多种联系方式包括：
i）在不同时间段由不同研究者拨打受试者提供的联系方式三次以上，留下相应联系的纸质记录存档；
ii）如果依旧无法联系上，尝试使用挂号信形式送达受试者提供的地址，保留寄送挂号信相关纸质记录；
iii）如挂号信寄出2周后仍无消息回应，研究病历详细记录患者失访的全过程。
07
如果患者的既往病史在知情前已经痊愈，那么这类数据是否需要记录在EDC的病史页面中？
【回答】
查看方案中对于既往病史的收集时限，以及CRF填写指南中既往病史录入的要求，只要有任意一处对这类数据的要求是需要记录的，就将其录入EDC中。
08
受试者鉴认代码表中住址应写身份证上的住址还是当前的住址？
如果两个住址不一致是否需要在研究病历中单独说明？
【回答】
法规及各条例无特殊要求，受试者姓名、身份证号、出生日期足以证明受试者身份及真实性。
排除项目组SOP有特殊要求，保证真实性，建议填写可以联系到受试者并且受试者可以接收邮寄的地址。
受试者在
升级会员 