朗格汉斯细胞组织细胞增生症的病理与临床.docx

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朗格汉斯细胞组织细胞增生症的病理与临床

关键词　组织细胞增多症；朗格汉斯细胞

中图分类号　R551.1　文献标识码　A

文章编号　1001-7399（2000）02-0149-05

　　朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhanscellhistiocytosis，LCH）是外检中比较少见的疾病。

由于对它的认识不足，易致漏诊和误诊；另一方面由于对它的认识还在不断深化，以致无论在诊断名称的选用和对其本质及预后的判断上均存在混乱。

现对其作简介如下。

1　“组织细胞”的起源与分类

　　从免疫学的角度看，“组织细胞”是能捕捉、加工、处理抗原，并将抗原提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫辅佐细胞（accessorycell,A细胞），称抗原提呈细胞（antigen-presentingcell,APC）。

它包括单核巨噬细胞系统（mononuclearphagocytesystem,MPS）和树突状细胞系统（dendriticcellsystem,DCS）。

　　目前认为，抗原提呈细胞的两大系统均起源自骨髓CD34阳性干细胞，它先发育为粒细胞、红细胞、单核/巨噬细胞及血小板克隆形成单位（colony-formingunitgranulocyte-erythroid-monocyte/macrophage-megakaryocyte,CFU-GEM-M），进而发育为粒细胞-巨噬细胞克隆形成单位（CFU-GM）。

后者可分化为粒细胞和单核巨噬细胞，或发育为树突状-朗格汉斯细胞克隆形成单位（CFU-dendritic-Langerhanscell,CFU-DL）。

CFU-DL再分化为树突状细胞、朗格汉斯细胞（CD1a阳性）及单核/巨噬细胞（CD1a阴性）〔1〕。

1.1　单核巨噬细胞系统　单核巨噬细胞体积大，表面有较多的嵴状突起，并有多种受体，如FcγR、C3bR、吸附淋巴细胞受体、细胞因子受体、清道夫受体等。

胞质丰富，伊红染，内有较完善的细胞器，尤其是溶酶体与线粒体。

核圆或卵圆或肾形，中位或偏位。

单核细胞具有强大的吞噬功能；并能产生大量细胞因子；参予摄取、加工、处理、提呈抗原并激发免疫反应和参予免疫调节。

免疫组化显示CD68（Kp-1）（+）、Mac387（+）、溶菌酶（+）、CD15（+）、LCA（+/-）。

　　单核巨噬细胞在体内分布：

结缔组织（组织细胞）、肝（Kupffer细胞）、肺、胸腔、腹腔（巨噬细胞）、淋巴结与脾（索）（游走及固定巨噬细胞）、骨髓（固定巨噬细胞）、骨（破骨细胞）、神经组织（小胶质细胞）、关节（滑膜A型细胞）。

　　在外检中最常遇到的单核巨噬细胞病变是肉芽肿、组织细胞起源或参予的肿瘤。

1.2　树突状细胞系统　树突状细胞包括朗格汉斯细胞（Langerhanscell,LC）、隐蔽细胞（veiledcell,也称面纱细胞，位于淋巴结输入淋巴管）、胸腺树突状细胞（位于胸腺髓质）、交指树突状细胞（interdigitatingdendriticcell,IDC，位于淋巴结T区及脾淋巴鞘区）、间质树突状细胞（位于除脑及中央角膜以外的实质器官）、真皮树突状细胞、滤泡树突状细胞（follieulardendriticcell,FDC，位于淋巴结生发中心的亮区及边缘部）和外周血中树突状细胞（树突白细胞，LD）等。

LC分布于表皮和粘膜的鳞状上皮基底层内，亦见于胃肠粘膜上皮、真皮（皮肤附件周围）、淋巴结的副皮质区、胸腺髓质及脾脏。

有学者认为，它本位于表皮，捕获抗原后离开表皮，经淋巴进入淋巴结，并成为隐蔽细胞及转变为IDC。

　　LC为一种较大的长形细胞，胞浆有长的树突状分支，末端逐渐变细或膨大，甚至呈纽扣状。

胞浆透明，有发育良好的高尔基器，无张力原纤维及黑色素颗粒，但有独特的Birbeck颗粒，这是一种长度不一的僵硬小管状或纲球拍状结构，平均直径34μm，外有单位膜，中心有一致密的齿条状线纹，形似拉链（图1）。

用重建技术，证明Birbeck颗粒为一重扁平的盘状结构，可以弯曲、扭转甚至呈杯状。

核形不规则，呈分叶状、扭曲状，有的可见与核长轴平行的沟纹，核膜薄，染色质细。

细胞表面有FCR和C3bR。

它也有提呈抗原的功能。

LC的免疫组化显示：

S-100蛋白（+）、MAbO10（+）、CD1a（冷冻切片，+）、vimentin（+）、CD68（+/-）、溶菌酶（+/-）、LCA（+/-，冷冻切片），EMA（-）、CD21（-）、CD15（-）。

图1　电镜示Birbeck颗粒呈网球拍状，其管状部可见拉链状条纹。

2　朗格汉斯细胞组织细胞增生症

2.1　概念　朗格汉斯细胞组织细胞增生症，亦称朗格汉斯细胞肉芽肿（Langerhanscellgranulomatosis,LCG），旧称组织细胞增生症X（histiocytosisX）。

　　LCH是LC克隆性增生性疾病，病因不明，目前，认为其为肿瘤性疾病，但生物学行为多样，仍不甚了解〔2～5〕。

其基本病变是LC的显著增生，常杂有嗜酸性粒细胞、单核或多核组织细胞、嗜中性粒细胞和小淋巴细胞、浆细胞，晚期可有较明显的纤维化。

其临床表现因累及的部位、范围而异，治疗与预后也因此而有较大差异。

　　目前主张将本病分为以下3型：

单灶性（unifocal）疾病、单系统多灶性疾病和多系统多灶性疾病。

1997年，WHO新的分类中，将它分为：

LCH（局限性、全身性、怠惰性、进展性）和LC肉瘤〔6〕。

2.2　临床表现　LCH是一种不多见的疾病。

男性约为女性的2倍。

Lieberman等〔7〕回顾50年内遇到的238例，发病年龄为1月～66岁，56.6%发病在15岁以内。

Kilpatrick等〔2〕分析263例中，儿童172例，成人91例。

2.2.1　多系统多灶性LCH（multifocalmultisystemLCH）　也称广泛性播散性LCH（widelydisseminatedLCH），发生于小儿者相当于以往的Letterer-Siwe?

sdisease。

多发生于3岁以内。

临床有广泛的红斑样鳞屑或湿疹样皮疹，肝、脾、淋巴结肿大，多发性溶骨性损害（无痛或疼痛），发热，贫血，血小板减少，肺部病变所致的咳嗽、气急，反复感染（中耳炎、乳突炎）倾向。

病变发展快，不经治疗常迅速死亡。

给予有效化疗，约50%病人可存活5年或以上。

此型也可见于成人。

2.2.2　单系统多灶性LCH　最多累及骨骼系统，病灶可自2个到4个或更多，甚至可达9个。

其次为淋巴结（可累及颈部、腹股沟淋巴结，甚至全身淋巴结）、皮肤、女性生殖系统（可累及外阴、阴道、宫颈、内膜及卵巢）、消化系统（如食道、胃及肠）和肺。

其临床表现依部位及病灶数目而异。

2.2.3　单灶性LCH　常发生于儿童和青少年。

最常累及骨。

最多累及的是头骨，其次为肋骨、股骨、椎体及骨盆。

表现为无痛或疼痛的溶骨性病损，偶可致病理性骨折。

单独侵犯肺者，有咳嗽、气急、胸痛、发热、咯血及体重下降。

X线显示肺内有结节性、网状结节性、间质性、肺泡性或囊性病变。

此外，亦可单独累及淋巴结（颈部及腹股沟多见，为疼痛性淋巴结肿大）、胸腺、甲状腺、颌下腺及软组织。

发生于骨者病变常呈惰性进展。

可以自愈，或经局部切除或放疗治愈。

　　组织细胞学会（HistiocyteSociaty）推荐对LCH进行病理学分期，认为与治疗及预后有关。

　　LCH病理学分期：

　　A.仅有骨侵犯，或骨伴首站引流淋巴结侵犯（骨淋巴结病）和（或）骨伴邻近软组织受犯。

　　　　A1.单一骨病灶

　　　　A2.单一骨病灶伴骨淋巴结病

　　　　A3.单一骨病灶伴邻近软组织受犯

　　　　A4.多溶骨病灶

　　　　A5.多溶骨病灶伴骨淋巴结病

　　　　A6.多溶骨病灶伴邻近软组织受犯

　　B.皮肤和（或）仅有其它粘膜鳞状上皮侵犯或伴相关表浅淋巴结受犯。

　　　　B1.结节性病灶：

婴儿期不伴淋巴结病变

　　　　B2.结节性病灶：

婴儿期伴淋巴结病变

　　　　B3.多结节或弥漫性斑丘疹不伴淋巴结病变

　　　　B4.多结节或弥漫性斑丘疹伴淋巴结病变

　　C.仅有软组织和内脏受犯，排除上述情况和多系统病变。

详列受累的组织，如肺、淋巴结、脑。

　　D.多系统病变伴上述任何一种联合病变，详列受累的器官或组织，如皮肤、骨、骨髓。

3　病理形态

3.1　组织学形态　LC细胞常弥漫排列，疏密不一，呈网状、串簇状或成片状，其间可夹杂上述细胞及小的血管，可呈肉芽组织样和肉芽肿性炎的背景。

早期病变常以LC为主或LC与嗜酸性粒细胞为主（图2）。

中期病变中组织细胞数量增加。

晚期病变纤维化明显，细胞成分减少，LC少见，淋巴细胞、浆细胞相对较多。

　　一般无LC的坏死，但在嗜酸性粒细胞密集区可出现嗜伊红性微脓肿形态，有时也可见LC坏死。

图2　大量LC成片状（图右半部），其中杂有小血管，嗜酸性粒细胞及小淋巴细胞，图左半部示大量嗜酸性粒细胞浸润。

HE×100

3.2　细胞形态　LCH的主要细胞是LC，它具有LC的基本特征。

但也有人认为，在光镜下，LCH中的LC并不完全相似与其对应的正常细胞，在免疫组化中，也与正常LC有差异，显示被激活，因此应称其为LCH细胞。

　　LCH中的LCs大致有以下4种形态：

①典型LCs，体积中等大小，直径约12～15μm，胞界不清。

胞浆中等量，淡伊红染或透亮。

单个核，核形不整，有皱褶、凹陷、扭曲或分叶，可见明显的核沟纹（咖啡豆样核）；核膜薄，染色质细，无核仁或有小而不明显核仁；核分裂象无或罕见。

总体感觉核较柔和（图3，4）。

②单核细胞样LC，大致如上述，但核形较规则，圆或卵圆形或肾形，免疫组化及电镜支持其为LC（图5）。

③多核巨细胞型LC，细胞大，胞界清楚。

胞浆丰富，淡伊红染或微偏嗜双色。

有几个到十几个核，核形态类似上述LC（图6），无吞噬，整个细胞形态较柔和。

④大圆细胞形LC，细胞大，胞界清。

胞浆丰富，淡伊红染或空淡。

核大，圆形，核膜清楚，染色质细或稍粗，可有1～2个小红核仁。

形态很像单核巨噬细胞，但无吞噬。

核分裂象易见，可达>10个/10HPF。

图3　示LCS，多数细胞核有纵沟或分叶，图中央可见核分裂象，其右侧1个LC的核呈多向性凹陷。

HE×400。

左下图为油镜下核沟及核裂。

HE×1000

图4　LCS核形不规则，有扭曲、分叶。

HE×400，左下图HE×1000

图5　单核细胞样LC，细胞境界较清晰，胞浆粉红色细颗粒状，核圆、卵圆，部分也可见核沟。

HE×400

图6　多核LC，细胞体积大，胞界清楚，富于胞浆（轻度嗜双色性），核形不规则，与周围的LC细胞核相似。

HE×400。

　　LCH中除LCs外，尚伴有以下细胞：

①嗜酸性粒细胞；②嗜中性粒细胞；③组织细胞，单核或多核，可有吞噬，甚至呈泡沫细胞样，电镜及免疫组化支持为单核巨噬细胞；④淋巴细胞及浆细胞；⑤纤维母细胞，晚期呈纤维化。

上述细胞在不同病灶的数量可有较大差异。

3.3　免疫组化　LCH中的LCS：

S-100蛋白阳性、CD1a（冷冻切片）或MAbO10（石蜡切片）阳性为其特征〔9〕。

其它如Vimentin、CD74、HLA-DR多数阳性。

CD68可以阳性。

CD45RA、CD45RB、CD15、alpha-1-antitypsin、EMA一般均阴性。

在冷冻切片中，CD45可以阳性，甚至CD2和CD3阳性（正常LC不表达）〔10〕。

3.4　电镜　应找到Birbeck颗粒。

3.5　各系统LCH　

（1）骨骼系统：

最常累及，单灶性或多灶性，亦可伴其它系统病变。

Kilpatrick等（1995）报道263例。

其中儿童172例，17岁以上成人91例。

儿童组年龄自2个月到16岁，平均6.4岁，成人组自17岁到71岁，平均34岁。

共发现病灶503个。

累及骨骼及病灶数依序为：

头盖骨（137，27%）、股骨（67.13%）、上下颌骨（56，11%）、骨盆（48，10%）、肋骨（42，8%）、椎骨（41，8%）、肩胛骨（32，6%）、肱骨（25，5%）、锁骨（19，4%）、胫骨（15，3%）。

263例中，197例（儿童124例，成人73例）为单灶性病损。

多灶性病损中，1例有2个病损者30例（儿童19例，成人11例），3个病损者16例（儿童11例，成人5例），有4个以上病灶者20例（儿童18例，成人2例）。

临床表现主要为患部疼痛，尤以夜间为剧。

40例伴尿崩症。

21例有复发（儿童10例，成人11例），50例在首诊后出现新的溶骨性病灶（儿童38例，成人12例）。

14例儿童及3例成人因病情发展为多系统多灶性而直接或间接死于LCH。

骨的病变最多累及骨髓腔，LCS呈膨胀性、侵蚀性聚集。

X线显示溶骨性病灶，少数可致病理性骨折。

　　骨骼系统病变中，仅表现骨质病灶者，其镜下改变常类似以往的嗜酸性肉芽肿；当同时具备颅盖骨溶骨性缺损，垂体后叶受累致尿崩症及突眼者，以往称Hand-Schuller-Christian病。

（2）淋巴结病变：

淋巴结LCH常为多系统多灶性LCH的组成部分，也可为首发病变，甚至是仅有的病变。

当它作为骨或皮肤引流淋巴结受累时，常表现淋巴窦扩张，其中充满LCS；当它作为首发病灶或仅有病变时，表现为淋巴结结构大致保存或有部分甚至大部分破坏。

LCS和多少不等的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞主要出现在副皮质区，可扩展及滤泡及髓质，窦也可受累。

徐天蓉等〔11〕把淋巴结LCH的LC分为4种：

①肾形和卵圆形核LC；②咖啡豆样核LC；③大圆形核LC；④混合型核的LC。

并依据细胞及组织学特点将其分为4型：

①反应性LCH：

以肾形和卵圆形核LC为主，无细胞学恶性特征，伴较多的嗜酸性粒细胞浸润；②交界性LCH：

以咖啡豆样核LC为主，淋巴结副皮质区破坏，向滤泡及髓质浸润，有散在的嗜酸性粒细胞浸润；③低度恶性LCH，以混合性细胞为主，淋巴结破坏，伴坏死纤维化；④高度恶性性LCH（即大圆细胞型，LC肉瘤型），以大圆细胞型为主，淋巴结结构明显破坏，LC呈片、巢状分布，可见少量咖啡豆样核LC、嗜酸性粒细胞及反应性巨噬细胞，部分区域坏死或纤维化。

一般认为，淋巴结LCH中多核LC细胞较多见。

　　（3）脾：

通常侵犯红髓，进展性病变可累及白髓。

但很少见脾脏结构全部破坏。

　　（4）皮肤：

骨外病变中最多见。

常表现为顽固性湿疹、脂溢样皮疹，好发于头皮、躯干上部及四肢。

主要侵犯真皮，皮下组织，可侵及表皮，后者类似鲍特利小脓肿，但细胞具有LC的特征。

　　（5）女性生殖系统：

Axiotis等〔12〕报道4例累及女性殖生系统的LCH并复习文献中38例同样病例。

LCH可发生于外阴、阴道、宫颈、宫内膜及卵巢。

他们将其分为4型：

①单纯生殖道LCH；②生殖道LCH继以多器官受累；③口腔或皮肤LCH继以生殖道和多器官受累；④尿崩症继以生殖道和多器官受累。

生殖道LCH多见于青少年。

42例中，外阴（27，64.3%）、阴道（1，2.4%）、宫颈（2，4.8%），生殖道多处多发病灶（13，31%），其中累及内膜者3例，1例累及卵巢。

临床既可无症状，也可有搔痒、疼痛、白带增多及流血。

眼观可见小结节和溃疡。

镜下改变具LCH特点。

　　（6）消化道病变：

本文作者曾遇到1例播散性LCH，累及食道，表现为食道鳞状上皮下结节病灶。

镜检有LCH特征。

文献中还报道有胃和肠的LCH。

　　（7）肺：

文献中及作者均遇到过肺部病变，表现为结节状病变，最大径可达2～3cm，或为不规则星状小结，也可互相融合。

晚期肺可呈蜂窝状。

镜下有LCH特征。

3.6　关于恶性LCH或LC肉瘤　多数学者认为，临床特点具有决定性意义。

例如幼儿发病，有多系统多内脏病变伴肝、脾淋巴结肿大、血小板减少、发热等表现者，进展快、预后差。

单系统单灶性病变，成年人，进展慢，预后较好，存活率在95%以上；但如累及两个器官者，存活率下降为75%；侵犯内脏并有脏器功能损害者预后差。

对病理学是否可以独立诊断恶性的意见不一。

有人认为：

大圆细胞为主、细胞异型明显、核分裂象多见、坏死明显有诊断意义。

但也有不少人认为难以依据形态（包括核异型及核分裂象数）判定良恶性。

Eara等〔13〕把恶性LCH分为4组：

①A组：

良性形态的LCH伴惰性进展；②B组：

良性细胞学形态伴进行性临床经过；③C组：

细胞学有不典型性或恶性图象伴相对良性临床过程；④D组：

细胞学有不典型性或恶性表现伴进行性临床过程。

4　鉴别诊断

4.1　嗜伊红细胞淋巴肉芽肿　又称金显宅病或Kimuras病。

特点为①青年男性多见；②侵犯淋巴结（颈部尤以腮腺淋巴结、枕颈部淋巴结）及其附近软组织；③无痛性肿块，可伴搔痒，局部皮肤有抓痕及色素变化；④淋巴结结构大致保存；淋巴滤泡增生，反应中心扩大；多量嗜酸性粒细胞弥漫和（或）灶性浸润，可呈嗜酸性粒细胞微脓肿状，常出现于滤泡间区，晚期可累及淋巴滤泡；少量组织细胞增生，嗜酸性蛋白物质沉积，晚期有纤维母细胞增生；血管有纤维化或围管性纤维化及玻璃样变；⑤淋巴结外周软组织可有嗜酸性粒细胞浸润，水肿，致局部皮下组织增厚；⑥外周血中嗜酸性粒细胞增多；⑦全身情况良好、病程长、发展缓慢；⑧对小剂量照射反应敏感；⑨免疫组化：

组织细胞CD1a（O10）（-），S-100蛋白（-），Mac387（+），CD15（+/-）。

4.2　外周T细胞性淋巴瘤　①淋巴结结构破坏；②大量高内皮小血管增生；③大量肿瘤性T淋巴细胞。

部分细胞胞浆透明，核圆或扭曲；多数T细胞核形不整，核膜薄，有扭曲，染色质细，但不见典型核沟，有多形性及异型性，核分裂象多见；④可间杂有少量嗜酸性粒细胞、B淋巴细胞、浆细胞；⑤免疫组化：

瘤细胞LCA（+）、CD3（+）、S-100蛋白（-）、CD1a（O10）（-），Mac387（-）。

4.3　单核细胞性白血病　侵及淋巴结时，可见大量不成熟单核细胞浸润，特点为细胞非常一致，中等大小，胞界清楚，有少量红染胞浆，核圆或微凹，居中或偏位，无扭曲及核沟。

瘤细胞：

S-100蛋白（-），CD1a（O10）（-）、MPO（+），骨髓象及血象有助鉴别。

4.4　Rosai-Dorfman病或窦组织细胞增生症伴巨块淋巴结病　①多见于儿童及青年；②双侧颈淋巴结无痛性肿块，伴发热、ESR增块，中性粒细胞增多及多克隆性高球蛋白血症；③淋巴结结构部分或不全破坏，淋巴滤泡消失。

突出形态为淋巴窦明显扩张，窦内充满组织细胞及少量小淋巴细胞、嗜中性粒细胞。

组织细胞有明显吞噬现象，吞噬淋巴细胞（噬淋巴细胞现象）、红细胞、核碎片、脂质（泡沫细胞），组织细胞分化成熟，偶有轻度异型，核分裂象罕见，S-100蛋白呈强阳性。

细胞的明显吞噬现象，核无沟、扭曲及分叶，CD1a（O10）阴性均可使之有别与LCH。

4.5　滤泡树突状细胞肉瘤　①多累及颈淋巴结，亦可累及结外如肠、口腔及脾；②淋巴结结构破坏，肿瘤细胞卵梭形或圆形，排列成束状或漩涡状，甚至出现storiform构型，低倍镜下可疑似纤维性脑膜瘤。

核梭形、卵圆形，核膜清楚，染色质靠边，致核呈囊泡状，有小核仁，核分裂象少见。

复发者细胞可有多形性。

瘤细胞间杂有成熟的小淋巴细胞及浆细胞，致高倍镜下类似胸腺瘤。

鉴别要点：

细胞核无分叶及核沟，S-100蛋白可以阳性但CD1a（O10）阴性，CD21、CD35及Ki-FDRCIp等阳性。

4.6　交指树突细胞肿瘤或交指网细胞肉瘤　极少见。

①主要侵犯淋巴结，但可累及皮肤及大肠；②镜下，瘤细胞呈梭形或多形性；③免疫组化染色，瘤细胞：

CD45RB、S-100蛋白及Mac387均阳性，但CD1a（O10）阴性，CD21及CD35也阴性。

　　小结：

LCH的镜下诊断必须具备：

①典型LC细胞大量增生，伴嗜酸性粒细胞浸润，可杂有组织细胞但为反应成分；②S-100蛋白及CD1a（O10）阳性；③电镜下找到Birbeck颗粒。

但在日常外检中，有①、②两项亦可诊断。

作者简介：

龚西?

，男，64岁，教授，硕士生导师

作者单位：

龚西?

（安徽医科大学病理学教研室，合肥　230032）

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