ICHQ中文版.docx

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ICHQ中文版

人用药品注册技术要求国际协调会

ICH三方协调指导文件

ICHQ1A新原料药和制剂的稳定性试验

第二修订版，第四阶段文本

2003年2月6日发布

根据ICH进程，本指导文件由相应的ICH专家工作组提出，并提交给管理当局征询过意见。

在ICH进程第四阶段，最后的草案推荐给欧盟、日本和美国当局采纳。

文件历程

原编码

历程

日期

新编码

2005年11月

Q1

指导委员会批准作为第二阶段草案发布，对外征求意见。

1992年9月16日

Q1

Q1A

指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给ICH三方的法规机构采纳。

Q1被重新定名为Q1A。

1993年10月27日

Q1A

Q1A（R）

第一次修订文本得到指导委员会批准，并作为第二阶段草案对外征求意见。

1999年10月7日

Q1A（R1）

Q1A（R）

第一次修订文本得到指导委员会批准，并作为第四阶段草案推荐给ICH三方的法规机构采纳。

2000年11月8日

Q1A（R1）

目前第四阶段文本

Q1A（R2）

第二次修订文本得到指导委员会的批准，直接进入第四阶段而无需对外征求意见。

此文本包含了因采纳Q1F（Ⅲ和Ⅳ气候带注册申请的稳定性数据包）所引起的改变，并推荐给ICH三方的法规机构采纳。

2003年2月6日

Q1A（R2）

新原料药和制剂的稳定性试验修订说明

本说明的目的是概括由于采用了ICHQ1F“Ⅲ和Ⅳ气候带注册申请的稳定性数据包”而使Q1A（R）产生的变更。

这些变更如下：

1．在下面的章节中将中间的储存条件从温度30℃±2℃/相对湿度60%±5%改变为温度30℃±2℃/相对湿度65%±5%：

2.1.7.1原料药-储存条件-一般情况

2.2.7.1制剂-储存条件-一般情况

2.2.7.3在半透性容器中包装的制剂

3术语-“中间试验”

2．在下面的章节中可以用温度30℃±2℃/相对湿度65%±5%代替温度25℃±2℃/相对湿度60%±5%作为长期稳定性试验的储存条件：

2.1.7.1原料药-储存条件-一般情况

2.2.7.1制剂-储存条件-一般情况

3.对于长期稳定性试验的储存条件，在温度25℃±2℃/相对湿度40%±5%的基础上增加了温度30℃±2℃/相对湿度35%±5%。

在下面章节中包含了由此产生的失水比率的相关情况：

2.2.7.3在半透性容器中包装的制剂

在实验中将中间储存条件从温度30℃±2℃/相对湿度60%±5%调整为温度30℃±2℃/相对湿度65%±5%是可行的，但要在注册申报资料中清楚地说明相应的储存条件和调整的日期。

建议ICH三方在各自地区公布和执行此修订指南三年后，注册申请资料中能够包含在中间储存条件，即温度30℃±2℃/相对湿度65%±5%下完成。

1.导言

1.1目的

1.2范围

1.3一般原则

2.指导文件

2.1原料药

2.1.1概要

2.1.2强力破坏试验

2.1.3批的选择

2.1.4包装容器的密封系统

2.1.5质量标准

2.1.6检测频率

2.1.7储存条件

2.1.8稳定性承诺

2.1.9评估

2.1.10说明书/标签

2.2制剂

2.2.1概要

2.2.2光稳定试验

2.2.3批次的选择

2.2.4包装容器的密封系统

2.2.5质量标准

2.2.6检测频率

2.2.7储存条件

2.2.8稳定性承诺

2.2.9评估

2.2.10说明书/标签

3.术语

4.参考文献

1.导言

1.1目的

以下是ICHQ1A的修订版本，它为新原料药和制剂在欧洲、日本、美国三个地区注册所需要的稳定性资料做出限定。

它并不涵盖世界其它地区或出口到这些地区注册所需的检测要求。

本指导文件寻求为新原料药和制剂的稳定性试验数据提供例证，但是也留有足够的灵活性，以适应由于特殊的科学考虑和被评估物质特征而导致的各种不同的具体情况，在有科学依据的情况下也可以采用替代的方案。

1.2范围

本指导文件针对的是新分子实体和相关制剂注册时所需提交的信息。

目前，此指导文件并不寻求为简略或简化申请，变更申请和临床试验申请提供指导。

对在申请人提出的容器系统中的具体剂型进行抽样和检验的特殊详细指导不包括在此指导文件中。

有关新剂型和生物技术/生物制品的进一步指导请参阅ICHQ1C和Q5C。

1.3一般原则

稳定性试验的目的是为原料药或制剂的质量在各种环境因素，如温度、湿度和光照等，影响下如何随时间变化提供证据，为原料药制定复检期或为制剂制定有效期提供证据，并推荐贮存条件。

本指导文件中的试验基于对欧洲、日本、美国这三个地区的气候条件影响分析制定的。

世界任何一个地区的平均动力学温度均可以从气象数据中获得，而世界可分为四个气候带Ⅰ～Ⅳ，本指导文件针对的是Ⅰ和Ⅱ气候带。

稳定性资料建立的原则已经被确立，即欧洲、日本、美国这三个地区中的任一地区都应被其他两个地区所接受，提供的资料应与本指导文件相一致，而标签规格应与各自国家/地区的要求相一致。

2.指导文件

2.1原料药

2.1.1概要

原料药的稳定性资料是稳定性系统评估过程的一个主要部分。

2.1.2强力破坏试验

原料药的强力破坏试验能够有助于鉴定可能的降解产物，确定降解路线，确定分子的内在稳定性，并验证所用的分析方法对稳定性的指示能力。

强力破坏试验的性质取决于具体的原料药及所涉及的制剂类别。

强力破坏试验可以采用单批原料药。

试验应以包括温度（应高于加速试验的条件，

以10℃为增量单位，如50℃，60℃等）及湿度的影响（如75%的相对湿度或更高），如有需要，还可包括氧化和光解作用。

试验还应评估原料药在大范围pH值的溶液或悬浮液中的水解情况。

光稳定性是强力破坏试验的组成部分。

光稳定性试验的标准条件在ICHQ1B中描述。

在强力破坏试验条件下对降解产物进行检测对于确定降解路线和开发、验证适合的分析方法是有用的。

但是，如果已经证明某些降解产物并不会在加速或长期储存条件下形成，对它们的检测可能是没必要的。

这些试验的结果是向监管部门提交资料的组成部分。

2.1.3批的选择

正式稳定性研究数据至少包括三个批次原料药。

这些批次至少应在试生产阶段，其合成路线与正式生产批次相同，生产方法和流程与正式生产批次最终使用的工艺相似。

正式稳定性研究中所用原料药批次的整体质量应该代表规模化生产的原料药质量。

其他支持性数据也可以提交。

2.1.4包装容器的密封系统

稳定性试验所用原料药的包装容器密闭系统应当与注册文件中提出的贮藏和销售包装相同或相似。

2.1.5质量标准

由一系列检测项目、参照的分析方法和提出的可接受标准所构成的质量标准会在ICH

Q6A和Q6B中做出指导。

除此之外，原料药中降解产物的质量标准在Q3A中讨论。

研究应当对那些在贮藏期易发生变化，且有可能影响质量、安全性和（或）有效性的特性进行检测。

这些检测应当涵盖物理、化学、生物学及微生物学特性。

应使用经过验证且能作为稳定性标志的分析。

是否进行重复检测及重复的程度将取决于验证研究的结果。

2.1.6检测频率

对于长期稳定性研究，检测的频率应当足以建立原料药稳定性概况。

对于复检期超过12个月的原料药，其检测频率一般为第一年每3个月一次，第二年每6个月测一次，此后每年一次。

在加速储存条件下，至少应有三个时间点，包括起点和终点（如，0，3，6个月），推荐的研究期限为6个月。

如果预期（根据研发经验）加速研究的检测结果可能有明显改变时，应增加检测，包括在最后的时间点增加样品数或在研究设计中增加第四个时间点。

当加速储存条件的结果出现显着变化时，可以进行中间储存条件的检测，此时至少应有四个时间点，包括起始和最终的时间点（如，0，6，9，12个月），推荐的研究期限为12个月。

2.1.7储存条件

通常，被评估的原料药应当在能够检验其热稳定性和（如果可能）湿度敏感性的储存条件下储存（包括适当的限度）。

选定的储存条件和试验的时长应足以覆盖储存，运输和使用。

对于长期稳定性试验，在递交文件时至少应包括三个最初的批次、覆盖至少12个月的时长，此后应继续进行使其足以覆盖申请人提出的复检期。

如果有要求，在审批申报期间所积累的数据也应向注册当局提交。

加速储存条件和中间储存条件（如果具备）下的数据可用来评估短期偏离标示储存条件的情况（如运输中可能情况）。

2.1.7.1一般情况

研究

储存条件

申报数据覆盖的最低时长

长期*

25±2℃/60%RH±5%RH或

30℃±2℃/RH65%RH±5%RH

12个月

中间**

30℃±2℃/RH65%RH±5%RH

6个月

加速

40℃±2℃/RH75%RH±5%RH

6个月

*由申请人决定长期稳定试验是在25±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/RH65%RH±5%RH的条件下进行。

**如果在30℃±2℃/RH65%RH±5%RH条件下进行长期试验，就不存在中间条件。

如果长期研究选择的条件为在5±2℃/60%RH±5%RH，且6个月的加速试验期间发生了“显着改变”，应当时行中间储存条件下的加速试验，并与显着变化的标准相对比进行评估。

除非经过论证，中期储存条件下的试验应包含所有检测。

最初的申请应至少包括12个月中间储存条件研究的前6个月数据。

一种原料药的“显着变化”是指与其质量标准不相符合。

2.1.7.2拟冷藏的原料药

研究

储存条件

申报数据覆盖的最低时长

长期

5℃±3℃

12个月

加速

25℃±2℃/60%RH±5%RH

6个月

除了以下明确提到的情况，冷藏条件下的数据应当按照本指南的评估部分进行评估。

如果在加速储存条件下的3和6月之间出现显着改变，申请人提出的复检期应基于长期储存条件试验的真实时间数据。

如果在加速储存条件下的前3个月出现显着改变，应当对短期偏离标签上的储存条件的影响做出讨论，如在运输和处理过程中。

可以用进一步的试验来支持该讨论，附加试验可采用单批原料药在不到3个月时间内增加检测频率。

若前3个月就出现显着改变，通常没有必要将检测持续到6个月。

2.1.7.3拟冷冻储存的原料药

研究

储存条件

申报数据覆盖的最低时长

长期

-20℃±5℃

12个月

计划在冷冻条件下储存的原料药，其复检期应当基于长期储存条件试验的真实时间数据。

冷冻条件下储存的原料药没有提出加速储存条件，应当提高温度（如5℃±3℃或25℃±2℃）在适当周期内单批产品进行检测，以便对短期偏离标示储存条件（如在运输和处理过程）的影响进行评估。

2.1.7.4拟低于-20℃储存的原料药应具体情况具体分析。

2.1.8稳定性承诺

如果在获得批准时申报批次的长期稳定性数据没有覆盖申请人提出的复检期，应承诺在批准后将会继续进行稳定性试验以确立复检期。

如果申报的三个生产批次长期稳定性试验数据涵盖了所提出的复检期，就不必做出批准后的承诺。

否则应当做出如下一种承诺：

1．如果申报资料包括了至少三个生产批次的稳定性数据，应承诺在申请人提出的复检期内继续进行这些研究。

2．如果申报资料少于三个生产批次的稳定性数据，应承诺在申请人提出的复检期内继续进行这些研究，并加入额外的批次，使总批次达到3批，在提出的复检期内进行长期稳定性研究。

3．如果申报资料中缺少生产批次的稳定性数据，应承诺对最初的三个生产批次在提出的复检期内进行长期稳定性研究。

除非经过科学的论证，用于稳定性承诺的长期稳定性研究方案也应与研究最初批次的方案相同。

2.1.9评估

稳定性试验的目的是在至少三批原料药的检测和对这些稳定性信息的评估（包括物理、化学、生物和微生物检测等结果）的基础上确定原料药的复检期，以用于未来所有在相似情况下生产的批次。

批次间的变异幅度会影响到未来生产批次在指定复检期内保持合格的置信水平。

有的数据所显示出的降解作用和变异非常小，以至于从直观上就可以看出所提出的复检期可以通过，此时通常不必进行正式的统计分析，只需为这种忽略提供一个正当理由就足够了。

对于预期会随时间发生变化的某种定量指标来说，其分析方法是确定在95%的单侧置信度的平均曲线与可接受标准相交的时间点。

如果分析表明批间变异较小，最好将数据合并进行整体评估，可以先对每批样品回归曲线的斜率和起始时间的截距进行统计检验（如将p值大于0.25作为无显着性差异的标准）。

如果不能将几批数据合并，复检期的制定可基于质量合格保持时间最短的批次。

与降解相关联的性质将决定是否需要对数据进行线性回归分析。

通常这种关联可以表达为算术或对数尺度上的线性、二次或三次函数关系。

应当用统计方法对各批次及合并批次（如有必要）的数据与理论降解直线或曲线的拟合程度进行检验。

在批准时，如果经过论证，依据长期储存条件下的实测数据，用有限外推法得到超过观察时间范围外的复检期。

这种论证应当基于对降解机制的了解、加速条件下的检测结果、与任何数学模型的良好的拟合性、批量大小、稳定性数据的充分性等因素。

然而，这种外推法是假定在观察数据的范围外也存在相同的降解关系。

任何评估都不应仅针对含量测定，还应包括降解产物的水平和其他适合的项目。

2.1.10说明书/标签

应当按照国家和地区的要求制定标签上的说明贮存条件。

该说明应当基于原料药的稳定性评估。

如适用，应提供特殊的说明，特别对不能冷冻的原料药。

应避免使用“自然条件”或“室温”这类词。

复检期应当源于稳定性信息，如适合，复检日应显示在容器标签上。

2.2制剂

2.2.1概要

制剂的稳定性试验的设计应基于对原料药变化特点和性质的了解、原料药稳定性研究信息和临床处方研究中获得的经验。

应当说明正式稳定性研究中储存时可能产生的变化和检测项目的选择依据。

2.2.2光稳定试验

如适合，至少应当采用一个申报批次进行光稳定性试验。

光稳定性试验的标准条件在ICHQ1B中描述。

2.2.3批次的选择

至少应提交在三批申报产品的稳定性研究数据。

这些申报批次的配方和包装应与拟上市产品相同，申报批次的生产工艺、质量应与拟上市产品相似，并符合相同的质量标准。

三个试验批次中至少应有两批的批量达到中试批量，如有理由第三批的批量可以较小。

如有可能，生产这些批次药品应分别采用不同批次的原料药。

除非采用括号法或矩阵法设计，每一种单独的剂量规格和容器尺寸的制剂都应该进行稳定性研究。

其他支持性数据也可以提交。

2.2.4包装容器的密封系统

应当对包装在申请人提出的上市包装容器【（如果适当）包括任何次级包装和容器上的标签】中的制剂进行稳定性测试。

对于除去包装或者采用其他包装材料的制剂所做的研究资料可以分别作为制剂降解测试的一部分或考虑作为支持性材料。

2.2.5质量标准

质量标准由检测列表、分析方法的参照和申请人提出的接受标准组成，包括放行及有效期质量标准，它将在ICHQ6A和Q6B中做出阐述。

此外，制剂中降解产物的质量标准在Q3A中讨论。

稳定性研究应当对那些在贮藏期易发生变化，且有可能影响质量、安全性和（或）有效性的药品特性进行检测。

这些检测应当涵盖物理、化学、生物学及微生物学特性、防腐剂成分（如，抗氧化剂、抗微生物的防腐剂）以及功能性测试（如，针对一种药物转运系统）。

应使用经过验证且能作为稳定性标志的分析方法。

是否进行重复检测及重复的程度将取决于验证研究的结果。

根据所有稳定性资料制定有效期的接受标准，可以根据稳定性评估和储存过程中观察到的变化，对有效期内的标准和放行标准之间的差别做出论证。

对于防腐剂含量放行标准和有效期标准之间的任何差别都应当得到化学含量与抗菌防防腐有效性的相关性的验证支持，这种相关性是在药品最终上市配方（除了防腐剂浓度）的研发过程中得到证明的。

无论在防腐剂含量的放行标准和有效期可接受标准中是否存在差异，为了确认的目的，都应当在提出有效期对单独一个批次的药品的抗菌防防腐有效性（除了防腐剂含量）进行检测。

2.2.6检测频率

对于长期稳定性研究，检测的间隔应当足以建立起制剂的稳定性概况。

对于超过12个月有效期的药品，其检测频率一般为第一年每3个月一次，第二年每6个月测一次，此后每年一次。

在加速储存条件下，至少应有三个时间点，包括起点和终点（如，0，3，6个月），推荐的研究期限为6个月。

如果预期（根据研发经验）加速研究的检测结果可能有明显改变时，应增加检测，包括在最后的时间点增加样品数或在研究设计中增加第四个时间点。

当加速储存条件的结果出现显着变化时，可以进行中间储存条件的检测，此时至少应有四个时间点，包括起始和最终的时间点（如，0，6，9，12个月），推荐的研究期限为12个月。

简化设计，即通过矩阵法或括号法来减少检测频率或某些综合因素导致完全没必要进行这些测试，这类设计须经论证方可采用。

2.2.7储存条件

通常，一种药品制应当在储存条件下（具有适当的容忍度）进行评估，测试其热稳定性及其（如果适用）对湿度或溶剂丢失的敏感性。

选定的储存条件和试验的时长应足以覆盖储存，运输和使用。

如果适用，应当对制剂进行配制或稀释后进行稳定性测试，以便在标签说明书上对需配置或稀释的药品提供制备、储存条件和使用期的信息。

应当在提出的使用期内对配制或稀释的制剂时行检测，作为正式稳定性试验有关起始时间点研究的一部分。

如果在申报时还没有取得完整的长期稳定性数据，则应当包含12个月或最后的时间点的数据。

一般来说，在承诺批次上不需要重复此检测。

长期试验在递交文件时至少应包括三个最初的批次、至少12个月的时长，此后一定时间内应继续进行使其足以覆盖申请人提出的有效期。

如果有要求，在审批申报期间所积累的数据也应向注册当局提交。

加速储存条件和中间储存条件（如果具备）下的数据可用来评估短期偏离标示储存条件的情况（如运输中可能发生的情况）。

有关制剂长期、加速和中间试验（如果需要）的储存条件将在以下部分详细描述。

不属于后续章节提到的特殊情况的药品制剂都适用于“一般情况”。

替代的储存条件须经过论证方可采用。

2.2.7.1一般情况

研究

储存条件

申报数据覆盖的最低时长

长期*

25±2℃/60%RH±5%RH或

30℃±2℃/RH65%RH±5%RH

12个月

中间**

30℃±2℃/RH65%RH±5%RH

6个月

加速

40℃±2℃/RH75%RH±5%RH

6个月

*由申请人决定长期稳定试验是在25±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/RH65%RH±5%RH的条件下进行。

**如果在30℃±2℃/RH65%RH±5%RH条件下进行长期试验，就不存在中间条件。

如果长期研究选择的条件为25±2℃/60%RH±5%RH，且6个月的加速试验期间发生了“显着改变”，应当时行中间储存条件下的进行附加的试验，并参照变化的显着性标准进行评估。

最初的申请应至少包括中间储存条件下进行12个月研究的前6个月数据。

一般来说，一种制剂的显着改变是指：

1．含量测定的最初数值出现5%的变化，或采用生物学或免疫学方法测定时不能达到其效价的可接受标准。

2．任何降解产物超过了可接受标准。

3．不符合外观、物理特征以及功能性测试的可接受标准（如颜色、相分离、再混悬、结块、硬度、每一控制运作的输送剂量）。

然而，物理特征的一些变化（如栓剂的软化、膏的融化）可能会在加速条件下出现。

4．不符合pH的可接受标准。

5．不符合按12个剂量单位溶出的标准。

2.2.7.2在不渗透性容器中的制剂

不渗透性容器能够阻挡潮湿或溶液通透，对包装在这类容器中的制剂无需考虑对潮湿的敏感性或可能出现的溶剂丢失。

因此，对装在不渗透性容器中的制剂进行稳定性研究可以在任何受控的或环境的湿度条件下进行。

2.2.7.3在半透性容器中的制剂

除了物理、化学、生物学以及微生物学稳定性之外，对包装在半透性容器中的以水为基质的制剂应当评估潜在的水分丢失。

如下面提到的，这种评估可在相对湿度较低的条件下进行，最后应当证明包装在半透性容器中的以水为基质的制剂能够承受相对湿度较低的环境。

对于非水或溶剂型制剂，也可以采取其他类似的方法时行研究和报告。

研究

储存条件

申报数据覆盖的最低时长

长期*

25±2℃/40%RH±5%RH或

30℃±2℃/35%RH±5%RH

12个月

中间**

30℃±2℃/65%RH±5%RH

6个月

加速

40℃±2℃/不超过（NMT）25%RH

6个月

*由申请人决定长期稳定试验是在25±2℃/40%RH±5%RH或30℃±2℃/RH35%RH±5%RH的条件下进行。

**如果在30℃±2℃/RH35%RH±5%RH条件下进行长期试验，就不存在中间条件。

对于在25±2℃/40%RH±5%RH的条件下进行的长期研究，如果在6个月的加速储存条件的检测中出现除水分丢失以外的显着变化时，应当按照“一般情况”的描述增加中间储藏条件的测试以评估在30℃温度的影响。

在加速储存条件下仅出现水分丢失的显着改变不需要进行中间储存条件的测试。

然而，应该提供数据，证明在整个有效期内25℃相对湿度40%的储存条件下，制剂不会发生严重的水分丢失。

装在半透性容器中的制剂在40℃和相对湿度不超过25%的条件下达到相当于3个月的储存期后，如果水分与初始值相比丢失了5%会被认为是显着变化。

然而，对于小容器（1ml或更不）或单位剂量的制剂在相同的条件储存相当于3个月后，如经过论证，水分丢失5%或更多的情况或许也是可以接受的。

作为以上表格中推荐的参考相对湿度（无论是长期或加速试验）的替代方法，可以在较高的相对湿度条件下进行稳定性研究并通过计算推导出参考相对湿度条件下的水分丢失。

可以通过实验确定容器密闭系统的渗透系数实现这一目的，或者如以下例子所显示的，通过计算在相同的温度下，两种湿度条件下水分丢失之比。

容器密封系统的渗透系数可以用申请的药品在假设最坏情况下（如系列浓度中的最稀浓度）进行实验而确定。

判定水分丢失的方法举例：

对于具有确定的容器密封系统、容器尺寸和填充量的制剂，有一种参照相对湿度条件下水分丢失率的推算方法。

就是将在替代的相对湿度和相同温度条件下测得的水分丢失率与以下表格中的水分丢失比例相乘。

应当证明在替代的相对湿度条件下的整个储存期内水分丢失率呈线性。

例如：

在给定温度，如40℃，经计算得到的在不超过25%相对湿度下储存的水分丢失率是相对湿度75%时测得水分丢失率与3.0（对应的水分丢失比例）的乘积。

相对湿度

对照湿度

特定温度下水分损失率

60%RH

25%RH

1.9

60%RH

40%RH

1.5

65%RH

35%RH

1.9

75%RH

25%RH

3.0

经过验证的在相对湿度条件下的水分丢失比例即使不包含上述表格中，也是能够采用的。

2.2.7.4拟冷藏的原料药

研究

储存条件

申报数据覆盖的最低时长

长期

5℃±3℃/60%RH±5%RH

12个月

加速

25℃±2℃

6个月

如果制剂采用半透性容器包装，应当提供水分丢失程度的评估资料。

冷藏条件下的数据应当按照本指导的评估部分进行评估，除了以下明确提到的情况。

如果在加速储存条件下的3和6月之间出现显着改变，提出的有效期应基于长期储存条件试验的真实时间数据。

如果在加速储存条件下的前3个月出现显着改变，应当对短期偏离标签上的储存条件（如在运输和处理过程中）的