原料药的生产质量管理和检查.docx
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原料药的生产质量管理和检查
原料药的生产质量管理和检查
翁 吉 安
概述
原料药是指用于制剂生产的活性物质，是加工成制剂的主
要成份，一般由化学合成、DNA 重组技术、发酵、酶反应或
从天然物质提取而成。
它有非无菌原料药和无菌原料药之
分。
质量标准中列有无菌检查项目的原料药称为无菌原料
药。
无菌原料药和注射用原料药
无菌原料药常用于注射剂，通常可直接分装成注射剂。
注射用原料药不一定是无菌原料药。
原料药的生产过程包括下面几种类型：
1、化学合成。
大多数的原料药是合成得到的，如磺胺嘧啶。
2、提取。
如从猪肠提取的肝素，从软骨提取的软骨素。
3、发酵。
多数的抗生素都是来源于发酵过程，例如青霉素、
链霉素等。
4、上述工艺组合。
如半合成抗生素、甾体激素等。
原料药与制剂的区别
相对于药物制剂而言，原料药的生产过程有其自身的特点，
原料药的生产往往包含复杂的化学变化和生物变化过程，
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具有较为复杂的中间控制过程，生产过程中往往会产生副
产物，从而通常需要有纯化过程，不同品种的生产设备与操
作工艺大为不同，同一反应设备常用于不同的反应。
随着科
技的发展，自动化生产设施设备和在线监测系统越来越多
地应用于原料药的生产，但由于认知的限制，有些化学反应
和生物反应的机理尚没有彻底搞清。
原料药与制剂的区别
原料药的工艺复杂、多样，一些工艺过程很长，如甾体激素，
一些则比较短，如提取。
一般来讲，原料药的生产工艺中都
有精制这个过程，该过程的主要目的就是要除去在原料药
中的杂质。
原料药的生产过程是基于一个个的化学单元反应，以及一
个个的单元化工操作进行的。
一般来讲，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化，
但在原料药生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生
的。
原料药质量的关键因素
影响原料药质量、安全性和有效性的关键因素有原料药的
杂质水平（相关物质、残留有机溶剂、无机杂质）、相关理化
性质（晶形、粒度等）、原料药的稳定性和可能的污染和交叉
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污染。
要基于对原料药生产工艺的良好理解，了解影响原料药质
量的关键步骤和关键参数，学会应运风险分析的方法来客
观地评价原料药的生产设施、设备、工艺和生产质量管理是
否适于原料药的质量控制，确保原料药的质量、安全性和有
效性。
机构、人员与卫生
基本要求与制剂相同。
但原料药生产与制剂生产有很大不
同，对人员的要求也有所不同。
从事原料药生产的人员应接受原料要生产特定操作的有关
知识培训，主要是指专业的化工知识和安全环保知识。
无菌原料药生产人员应接受微生物知识和无菌知识的培训。
特殊岗位人员，必须强制性地取得监管部门颁布的特殊培
训上岗证方可上岗（如生产安全监管部门）。
机构人员与卫生的检查
检查员一般会看重检查：
1、微生物检验和无菌检验人员的学历、资历和实践经验是
否足够。
2、无菌操作人员是否理解无菌区域和洁净级别的区别，是
否进行了足够的无菌和微生物专业知识的培训。
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3、每次进入无菌区域是否有新的无菌服，无菌服是否密封，
是否有标识标明有效期；
4、无菌操作区关键设备表面微生物污染情况，人员手、工
作服的卫生状态是否每班均做动态微生物监控，并应纳
入批档案，作为评估产品无菌状态的重要依据；
5、无菌区域所用洁具是否规定灭菌消毒的方法和周期，清
洁剂和消毒剂是否经除菌过滤；所用清洁工具是否经清
洁灭菌后传入无菌操作区，使用后是否立即传出无菌操
作区，在无菌操作区只保留干燥已灭菌的清洁工具。
厂房与设施
原料药厂房的总体布局要求考虑环保、安全和防止交叉污
染的目的。
生产原料药和中间体的厂房和设施的选址、设计
和施工应该便于适合一定类型和阶段生产清洁、维护保养
和操作。
设施的设计应该最大限度低减少潜在的交叉污染。
为了避免混淆和交叉污染，厂房和设施应该具有足够的空
间以有序布置设备和摆放物料。
厂房与设施
原料药生产的厂房基本上可以分三个部分，一般化工区域，
精烘包区域以及辅助区域。
化工生产区一般不考虑洁净问
题，在设计上一般主要考虑的是化工生产安全问题。
原料药
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精干包区域要符合一定的洁净级别的要求。
对于生产非肠
道注射用非无菌原料药的生产环境考虑与制剂生产环境相
一致。
厂房与设施
在设计、建造、升级改造和运行时应考虑下列要求：
·原料药的预定用途；
·厂房设施的用途；
·对工艺的理解；
·原料药的特征研究；
·识别关键工艺步骤，关键操作单元和关键工艺参数；
·潜在的污染；
·防护级别；
·GMP 适用于原料药生产的起始点；
·原料药的预定用途。
厂房与设施
对一些特殊品种如青霉素类、强致敏性药物、某些甾体、生
物碱、高活性、有毒、有害的药物应分别在独立厂房或独立
空气处理系统的密闭区域中，使用专用设备进行生产。
厂房与设施
易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符
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合国家的有关规定。
使用有机溶剂或在生产中产生大量有
害气体的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时要考虑
防爆、防毒的有效措施，这种情况下，这些区域应保持相对
负压，回风不易循环使用。
原料药精、干、包区域的废气、废
液的排放要有防止倒灌的措施。
厂房和设施
无菌原料药的生产厂房要考虑设置合理的消毒灭菌设施，
无菌生产工序的设施设备应能尽可能地避免人员直接接触
药品的操作。
与无菌制剂生产相比，无菌原料药的生产过程
中有更多的暴露环节，无菌风险更大。
特别要注意离心、干
燥、打粉等设施设备的消毒灭菌效果和人工转移产品时的
防污染措施。
水系统
在中国，非无菌原料药的非精制阶段生产用水应至少符合
中国饮用水的国家标准 GB5749-2006《生活饮用水卫生标
准》，精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。
除了符合法规中关于工艺用水的强制性规定外，企业应能
证明，原料药生产中使用的水适合预定的用途和工艺的要
求。
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水系统
水的适宜性取决于原料药的生产阶段、原料药相关制剂的
作用途径（如注射、口服、外用等）和原料药的性质。
应当有
数据证明工艺用水对产品质量没有负面影响。
如果饮用水尚不能满足原料药非精制阶段的工艺要求，而
需要更高的化学和/或微生物学水质指标时，应制定合适的
理化特性、微生物总数、有害生物和/或内毒素质量标准。
去离子水是原料药生产中常用的一种工艺用水。
去离子水
的生产工艺一般能对水中的离子进行有效控制。
当非无菌原料药生产厂打算或者声称该工艺用水适用于生
产无菌药品时，则最终分离和精制阶段的用水应作细菌总
数、控制菌和内毒素的监测和控制。
空调净化系统
有些企业对空调净化系统气流方向的设计原则有一些误解，
例如将洁净走廊的压差设计得比功能间都要低，希望所有
功能间（不论是否生产同一品种）产生的粉尘等污染物都跑
到洁净走廊里去，然后经排风直接排掉（或者更糟糕的是经
回风循环到空调系统中去）。
这种设计增加了粉尘等污染物
扩散的机会和产品交叉污染的风险。
原料药企业空调净化系统气流方向设计的基本原则是防止
有暴露操作功能间的粉尘等污染物扩散到其他区域，交叉
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污染其他功能间，一般情况下洁净走廊应该是最干净（压强
最高）的区域，能有效控制功能间产生的交叉污染风险。
洁
净走廊对工具和清洁器具的待清洁间应保持相对正压；工
具和清洁器具的待清洁间对已清洁间应保持相对负压。
特
殊情况下，如果有必要采用其他的气流方向组织原则，应有
科学合理的解释和证明。
粉尘应朝一个方向进行收集，并有适当除尘过滤，以控制污
染风险。
除尘装置的设计应综合考虑气流方向和压差的要
求，应通过适当措施避免局部除尘装置运行时破坏洁净室
压差系统和气流方向，甚至造成洁净室对外部环境形成相
对负压的情况。
厂房与设施的检查
检查员在检查原料药厂房设施时，一般会着重检查防止污
染的设施是否合适和到位。
精制、干燥、包装工序的洁净级别是否符合要求；一些特殊
品种是否分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域
中，使用专用设备进行生产；
使用有机溶剂或产生有害气体的原料药精制、干燥工序，在
确保净化的同时是否考虑防爆、防毒的有效措施，这种情况
下，这些区域是否保持相对负压，回风不循环使用：
原料药精、干、包区域的废气、废液的排放是否有防止倒灌
的措施。
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厂房与设施的检查
对于无菌原料药的检查：
1、无菌区域和非无菌区域是否严格分开；
2、无菌区域和非无菌空调系统是否独立；无菌区域空调系
统是否设置熏蒸消毒设施；
3、无菌区域和非无菌区域之间的传递窗是否带层流；物料
进出是否采取单向。
4、纯化水和注射用水贮罐及输水管道是否易于清洗消毒；
纯化水管道中是否有盲管；UV 消毒器是否有记录时间；
相关检测指标是否设置警戒限和行动限；注射用水温度
控制是否符合要求；纯化水和注射用水管道是否相通；
5、压缩空气和氮气系统是否定期检测；终端过滤是否定期
做完整性试验和定期更换；
6、是否有报警装置以避免传递窗、灭菌柜在无菌区域和非
无菌区域两侧的门同时打开；
7、传送带是否在符合洁净级别的区域之间穿过；
8、产品和组分直接暴露的区域是否有 100 级层流保护或密
闭保护；
9、无菌操作区是否设置水池和地漏；
10 更衣室和物料缓冲间是否设连锁装置或报警装置；
11、除菌过滤器是否使用 2 只过滤器串联。
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设备
原料药生产用的设备必须与其工艺相配套，其大多数为薄
壁的设备。
在这些设备中反应罐与储罐占了很大的比例。
其
它设备大多是分离与输送等辅助设备，如过滤、蒸馏、真空、
压缩气体，加热等。
常用设备主要有发酵罐、反应罐、萃取及浸取设备、结晶设
备、离心过滤设备和干燥设备等。
由于物料性质的约束，设备的材质多种多样，如不锈钢、碳
钢、塑料、搪瓷、硅胶等。
设备
设备运行所需的任何物料，如洗涤剂、加热液或冷却剂，不
得与中间产品或原料药直接接触，应尽可能使用食用级的
洗涤剂和油类。
原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室
外。
使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。
应该按书面规程和计划对中间体和原料药的质量有关的控
制、称量、测量、监控和测试设备进行校验。
与中间体和原
料药的质量无关的计量器具可不校验，但必须事先有相应
的文件规定。
难以清洁的特定类型的设备可以专用于特定中间产品、原
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料药的生产或储存。
设备
设备的清洁
1、同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批
次时，应间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止
污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现
和遗留。
如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，
也应对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。
2、非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清
洁，以防止交叉污染。
设备
多功能设备的清洁是防止原料药交叉污染的关键，清洁的
限度要求与设备所生产的原料药中间体相关。
一般原料药
精干包共用设备的清洁要求最高，不同活性物质相互产生
交叉污染的风险最大，精干包相关设备（如干燥设备、粉碎
设备）通常不易清洁，因此选用设备时要尽可能考虑在线清
洗系统，除了进行严格的清洁验证外，建议在更换产品时要
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