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结核杆菌概述

结核杆菌概述

微生物专业张茜2010112292

窗体底端

　结核分枝杆菌（M.tuberculosis）简称为结核杆菌（tuberclebacilli）。

早在1886年，德国细菌学家Koch就已证明结核分枝杆菌是结核病的病原菌。

本菌可侵犯全身各组织器官，但以肺部感染最多见。

随着抗结核药物的不断发展和卫生生活状况的改善，结核的发病率和死亡率曾一度大幅下降。

20世纪80年代后，由于艾滋病和结核分枝杆菌耐药菌株的出现、免疫抑制剂的应用、吸毒、贫困及人口流动等因素，全球范围内结核病的疫情骤然恶化。

据WHO统计，全世界约每3个人中就有1个人感染了结核分枝杆菌，在某些发展中国家成人中结核分枝杆菌携带率高达80%，其中约5%～10%携带者可发展为活动性结核病。

近二十年由于艾滋病的流行，感染了HIV的结核分枝杆菌携带者，由于病毒破坏了机体的免疫功能，发展为活动性结核病的可能性比未感染HIV者高30～50倍，且结核的病程发展更快。

此外，在HIV感染的发展进程中，结核是最早发生的一种机会性感染，结核病加重了HIV感染者或艾滋病人的疾病负担，使其更易死亡。

目前全球每年约出现8百万结核新病例，并导致约3百万人死亡。

我国每年死于结核病的人约25万之多，是各类传染病死亡人数总和的两倍多。

因此，结核病又成为了威胁人类健康的全球性卫生问题，并成为某些发展中国家和地区，特别是艾滋病高发区人群的首要死因。

　　一、生物学性状

（一）形态染色

　　结核杆菌细长略弯曲，端极钝圆，大小约1～4×0.4um，呈单个或分枝状排列，无荚膜、无鞭毛、无芽胞。

在陈旧的病灶和培养物中，形态常不典型，可呈颗粒状，串球状，短棒状，长丝形等。

结核杆菌一般常用萎钠氏（Ziehl-Neelsen）抗酸性染色法染色，结核杆菌染成红色，其他非抗酸性细菌及细胞浆质等呈蓝色。

结核杆菌的抗酸性取决于胞壁内所含分枝菌酸残基和胞壁固有层的完整性有关。

（二）培养特性

　　结核杆菌为专性需氧菌。

营养要求高，在含有蛋黄、马钤薯、甘油和天门冬素等的固体培养基上才能生长。

最适ph6.5～6.8，最适温度为37℃，生长缓慢，接种后培养3～4周才出现肉眼可见的菌落。

菌落为干燥、坚硬、表面呈颗粒状、乳酪色或黄色，形似菜花样。

在液体培养内呈粗糙皱纹状菌膜生长，若在液体培养基内加入水溶性脂肪酸，如Tween～80，可降低结核杆菌表面的疏水性，使呈均匀分散生长，此有利于作药物敏感试验等。

　　（三）抵抗力

　　结核杆菌对某些理化因子的抵抗力较强。

在干痰中存活6～8个月，若粘附于尘埃上，保持传染性8～10天。

在3%HCI或NaOH溶液中能耐受30分钟，因而常以酸硷中和处理严重污染的检材，杀死杂菌和消化粘稠物质，提高检出率。

但对湿热、紫外线、酒精的抵抗力弱。

在液体中加热62～63℃15分钟，直射日光下2～3小时，75%酒精内数分钟即死亡。

　　（四）变异性

　　结核杆菌对链霉素、利福平、异烟肼等抗结核药物较易产生耐药性。

耐药菌菌株常伴随活力和毒力减弱，如异烟肼耐药菌株对豚鼠的毒力消失，但对人们仍有一定的致病性。

　　卡介（Calmette-Gerine）二氏将牛型结核杆菌培养于胆汁、甘油、马铃薯培养基中，经230次传代，历时13年，使其毒力发生变异，成为对人无致病性，而仍保持良好免疫性的菌苗株，称为卡介菌（BacilliCalmette-Giierin，BCG）。

卡介菌接种人体后，可获得抗结核受疫力。

　　（五）菌体成份与作用

　　结核杆菌无内毒素，也不产生外毒素和侵袭性酶类，其致病作用主要靠菌体成份，特别是胞壁中所含的大量脂质。

脂质含量与结核杆菌的毒力呈平行关系，含量愈高毒力愈强。

　　1.脂质（Lipid）：

脂质占菌体干的20～40%，占胞壁干重的60%，主要是磷脂、脂肪酸和蜡质，它们大多与蛋白质或多糖质结合成复合物存在。

①磷脂能刺激单核细胞增生，并可抑制蛋白酶的分解作用，使病灶组织溶解不完全，形成干枯样坏死。

②脂肪酸在脂质中比重较大，其中6，6～二分枝酰～a，a‘～海藻糖（6，6～Dimycocyl～a，a’～D～trehalose）具有破坏细胞线粒体膜，毒害微粒体酶类，抑制中性粒细胞游走和吞噬作用，引起慢性肉牙肿。

具有该物质的结核杆菌毒株，在液体培养基中能紧密粘成索状，故称为索状因子（cordfactor）。

③蜡质D为胞壁中的主要成分，是一种肽糖脂（Piptidoglycolipids）与分枝菌酸（My-colicacid）复合物，能引起迟发型变态反应，并具有佐剂作用。

④硫酸脑苷脂（salfatides）和硫酸多酰基化海澡糖（Multiasiylatedtrehalosesalfate）在结核杆菌毒株胞壁中含有，能抑制吞噬细胞中的吞噬体与溶酶体融合，使结核杆菌在细胞内存活。

这一类糖脂能结合中性红染料。

产生中性红反应，借此可鉴定结核杆菌有无毒力。

　　2.蛋白质（Protein）：

结核杆菌菌体内都含有数种蛋白质，其中重要的蛋白质是结核菌素（tuberculin）。

结核茵素与蜡质D结合，能引起较强的迟发型变态反应。

其他蛋白质可引起机体产生相应的抗体，但无保护作用。

　　3.多糖质（polysaccharides）：

多糖质常与脂质结合存在于胞壁中，主要有半乳糖，甘露醇、阿拉拍糖等。

多糖质可使中性粒细胞增多，引起局部病灶细胞浸润。

4.核酸（Nucleicacid）：

结核杆菌的核糖体核糖核酸（Ribonucleieacidribosonic，rRNA）是本菌的免疫原，刺激机体产生特异性细胞免疫。

1998年英国Sanger中心和法国Paseteur研究所科学家合作完成了结核分枝杆菌H37Rv株的全基因组测序工作。

结核杆菌全基因组序列由4.41Mb（4.41529bp）组成，包括4411个基因，具有潜在编码能力的基因约有3977个，约占90.2%。

有3924个开放阅读框，其中约40%有功能，44%可能有功能，16%称为孤独序列，与其他微生物的序列无相似性。

基因组富GC碱基，G+C含量高达65.6%。

2001年10月，完成了对结核杆菌CDC1551全基因组的测序工作。

结核分枝杆菌全基因测序工作的完成为结核病病原菌致病基因的各种研究提供了极好的机遇。

　　二、致病性

　　结核杆菌的致病作用可能是细菌在组织细胞内顽强增殖引起炎症反应，以及诱导机体产生迟发型变态反应性损伤有关。

结核杆菌可通过呼吸道、消化道和破损的皮肤粘膜进入机体，侵犯多种组织器官，引起相应器官，引起相应器官的结核病，其中以肺结核最常见。

人类肺结核有两种表现类型。

（一）原发感染

　　原发感染是首次感染结核杆菌，多见于儿童。

结核杆菌随同飞沫和尘埃通过呼吸道进入肺泡，被巨噬细胞吞噬后，由于细菌胞壁的碳酸脑苷脂抑制吞噬体与溶酶体结合，不能发挥杀菌溶菌作用，致使结核杆菌在细胞内大量生长繁殖，最终导致细胞死亡崩解，释放出的结核杆菌或在细胞外繁殖侵害，或被另一巨噬细胞吞噬再重复上述过程，如此反复引起渗出性炎症病灶，称为原发灶。

原发灶内的结核杆菌可经淋巴管扩散在肺门淋巴结，引起淋巴管炎和淋巴结肿大，X线胸片显示哑铃状阴影，称为原发综合征。

随着机体抗结核免疫力的建立，原发灶大多可纤维给的钙化而自愈。

但原发灶内可长期潜伏少量结核杆菌，不断刺激机体强化已建立起的抗结核免疫力，也可作为以后内源性感染的来源。

只有极少数免疫力低下者，结核杆菌可经淋巴、血流扩散至全身，导致全身粟粒性结核或结核性脑膜炎。

（二）继发感染

　　继发感染也称原发后感染，多见于成年人。

大多为内源性感染，极少由外源性感染所致。

继发性感染的特点是病灶局限，一般不累及邻近的淋巴结，主要表现为慢性肉芽肿性炎症，形成结核结节，发生纤维化或干酪样坏死。

病变常发生在肺尖部位。

　　三、免疫与变态反应

　　结核杆菌的免疫原rRNA和变应原结核菌素可诱发机体产生由T淋巴细胞介导的两种免疫应答反应，即细胞免疫和迟发型变态反应。

（一）免疫性

　　人类对结核杆菌的感染率很高，但发病率却较低，这表明人体感染结核杆菌可获得一定的抗结核免疫力。

抗结核免疫力的持久性，依赖于结核杆菌在机体内的存活，一旦体内结核杆菌消亡，抗结核免疫力也随之消失，这种免疫称为有菌免疫或传染性免疫（Infectionimmunify）。

　　抗结核免疫主要是细胞免疫，包括致敏的T淋巴细胞和被激活的巨噬细胞。

致敏的T淋巴细胞可直接杀死带有结核杆菌的靶细胞，同时对释放多种作用于巨噬细胞的淋巴因子，使巨噬细胞聚集在病灶周围形成以单核细胞为主的增生性炎症。

被激活的巨噬细胞极大地增强对结核杆菌的吞噬消化，抑制繁殖，阻止扩散，甚至消毁的能力，充分分挥细胞免疫的作用。

（二）免疫与变态反应的关系

　　在结核杆菌感染时，细胞免疫与迟发型变态反应同时存在，此可用郭霍氏现象（Koch‘sphenomenton）说明，①在健康豚鼠皮下首次注射一定量结核杆菌，10～14天后注射部位缓慢地出现溃疡，深而不易愈合，邻近淋巴结肿大，细菌散至全身，此时结核菌素测试为阴性。

②用相同等量的结核杆菌注入曾感染已康复的豚鼠皮下，在1～2天内即迅速发生溃疡，但溃疡浅而易愈合，邻近淋巴结不肿大，细菌也很少扩散，结核菌素测试为阳性。

③在康复的豚鼠皮下注射大量结核杆菌，则引起注射局部及全身严重的迟发型变态反应，甚至导致动物死亡。

上述三种现象表明，首次感染出现的炎症反应偏重于免疫预防，溃疡浅而愈合，细菌不扩散，说明机体尚未建立起抗结核免疫力；再次感染发生的炎症发应则偏重于免疫预防，溃疡当浅而愈合，细菌不扩散，说明机体对结核杆菌已具有一定的细胞免疫力，而溃疡迅速形成，则说明在产生免疫的同时有迟发型变态反应，表现出对机体有利的一面；用过量的结核杆菌进行再次感染，则引起剧烈的迟发型变态反应，说明迟发型变态反应对机体不利的一面。

人类的原发性肺炎结核，继发性肺结核，严重而恶化的肺结核，相当于郭霍氏现象的三种情况。

　　近年来，实验研究证明结核杆菌细胞免疫与迟发型变态反应是由不同的T淋巴细胞亚群介导和不同的淋巴因子承担的，是独立存在的两种反应。

①从小鼠实验表明，结核杆菌感染的细胞免疫应答为Lytl+-2和Lytl——2T淋巴细胞，而迟发型变态反应则为Lytl+2T淋巴细胞。

②取结核杆菌rRNA免疫小鼠的T淋巴细胞与rRNA共育的上清中不含巨噬细胞移动抑制结核杆菌繁殖抑制因子（MycoIF）；但用结核杆菌减毒活菌标（H37RV）免疫小鼠的T淋巴细胞与PPD共育，其上清中则含有MIF，而与H37RV共育的上清液不仅含有MIF而且含有MycoIF.这两种免疫小鼠都用结核杆菌强毒株攻击，他们都获得相等程度的免疫力，故认为抗结核细胞免疫是由MycoIF承担，而与MIF无关。

　　本试验用于测定机体对结核杆菌有无变态反应。

将一定是结核菌素注入皮内，如受试者曾感染结核杆菌，则在注射部位出现迟发型变态反应炎症，是为阳性，未感染结核杆菌则为阴性。

此法可用检测可凝病人曾否感染结核菌，接种卡介苗后是否阳转以及检则机体细胞免疫功能。

　　结核菌素试验一般使用旧结核菌素（Old-tubercein简称OT），是结核杆菌在肉汽中培养物经加热浓缩的滤液。

主要成分是结核蛋白，也含有结核杆菌的其他代谢和培养基成分。

稀释1万倍，0.1毫升内含有1个单位（稀释1000倍，0.1ml有10个单位），取OT结核蛋白纯化后称为精制纯蛋白衍生物（Purifiedproteinderivative，简称PPD），取0.00002ml作为一个结核菌素单位，是现今国际制造的标准PPD，称为PPD-S.试验法常规使用5个单位OT（2000倍稀释0.1ml）或PPD-S0.0001mg注入受试者前臂掌侧皮内，48～72小时内出现红肿硬节直径大于5毫米者为阳性，虽有红肿但无硬结或硬结直径不到5毫米者为阴性。

应注意受拭者处于原发感染早期，变态反应尚未发生，或正患严重的结核病如全身粟粒性结核和结核性脑膜炎时机无反应能力，或患其他严重疾病（麻疹、结节病、恶性肿瘤），如用过免疫抑制剂时，结核菌素反应均可转为阴性。

　　四、微生物诊断

　　根据结核菌感染的类型，应采取病灶部位的适当标本。

如肺炎结核有采取咯痰（最好取早晨第一次咯痰，挑取带血或脓痰）；肾或膀胱结核以无菌导尿或取中段尿液；肠结核采取粪便标本，结核性脑膜炎进行腰脊穿刺采取脑脊液；脓胸、肋膜炎、腹膜炎或骨髓结核等则穿刺取脓汁。

（一）直接涂片染色

　　咯痰可直接涂片。

用萋纳氏法染色，若镜检找到抗酸性杆菌，可能是结核杆菌，但通常应报告：

“查到抗酸性杆菌”，因标本中可能混杂有非致病性抗性抗酸杆菌，单凭形态染色不能确定是结核杆菌，需进一步分离培养鉴定。

如标本中结核杆菌量少，杂菌和杂质多时，直接涂片不易检出（一般需要每毫升痰液含有结核杆菌10万个以上才能检出），应浓缩集菌后，再涂片染色镜检，以提高检出阳性率。

　　无菌直接采取的脑脊液、导尿或中段尿可直接用离心沉淀集菌。

咯痰和粪便标本浓缩集菌因含杂功菌多，需用4%NaOH或3%HCL或6%H2SO4处理，然后，用离心沉淀法将结核杆菌浓缩聚集于管底，再取沉淀物涂片作抗酸染色检查、分离培养或动物试验。

（二）分离培养

　　结核杆菌生长缓慢，培养期长，当以酸碱中和浓缩集菌的沉淀物，接种于固体培养基上，以蜡封口防止干燥。

37℃培养4～6周后检查结果。

根据生长缓慢，菌落干燥、颗粒状、乳酪色象菜花状，菌体染色抗酸性强，多数为结核杆菌。

如菌落、菌体染色都不典型，则可能为非典型分枝杆菌，应进一步作鉴别试验。

　　（三）动物试验

　　常用豚鼠或地鼠鉴别疑似结核杆菌的分离培养物和毒力测定。

取经浓缩集菌处理的标本1.0毫升注射于豚鼠腹股沟皮下，经3～4周饲养观察，如出现局部淋巴结肿大，消瘦或结核菌素试验阳性，可及时剖检：

若观察6～8周后，仍未见发病者，也要剖检。

剖检时应注意观察淋巴结、肝、脾、肺等脏器有无结核病变。

　　五、防治原则

（一）预防接种

　　卡介苗接种是预防结核病的有效措施之一，广泛接种卡介苗能大大地降低结核病的发病率。

根据统计调查未接种组的发病率比接种组高4～5倍，婴儿因免疫力低，为卡介苗接种的主要对象。

6个月以内健康儿童可直接接种，较大儿童须作结核菌素试验，阴性者接种。

一般在接种后6～8周如结核菌素试验转阳，则表示接种者已产生免疫力。

试验阴性者应再行接种。

皮内接种卡介苗后，结素试验转阳率可达96～99%，阳性反应可维护5年左右。

（二）治疗

结核病的治疗在于控制疾病，促使病灶愈合，消除症状和防止复发。

抗痨药物有制菌作用，但它们仍须通过体内免疫机理而起作用。

常用的药物有异菸肼（INH）、链霉素、对氨水杨酸钠（PAS）、利福平、乙胺丁醇等。

各种抗痨药物如合并应用，有协同作用，且能降低耐药性的产生，减少毒性。

因耐药菌株出现较多，因此由病人体内人分离的结核菌株在治疗过程中应作药敏试验，以测定耐药性的产生情况。

六．结核杆菌耐药研究

20世纪中叶以来，各种抗结核药物相继问世，加之人们生活水平的提高、卫生设施的改善等，结核病的发病率持续下降。

然而，结核杆菌很快对各种药物产生了耐药性，结核病在沉寂了一段时间后又死灰复燃，给结核病控制工作带来了新的挑战。

从结核菌的结构本身上来讲，它具有几种抑制抗生素活性的机制。

首先，它被其特有的、高疏水性的细胞壁保护，大大降低了化合物的渗透性，这就构成了结核杆菌对药物的第一道防线。

另外，在结核杆菌中发现了活跃的药物外排系统、使药物降解或失活的酶以及与这些功能相关的基因。

结核杆菌的耐药性形成机制有适应学说、选择学说、遗传学说，遗传学的研究表明结核杆菌产生耐药性的根本原因在于基因突变。

在自然条件下，基因突变的几率非常低。

　　基因学研究表明，结核杆菌耐药性的产生多见于染色体上编码药物标靶的基因或药物活性有关的酶基因突变所造成。

目前对结核杆菌耐药分子机制的研究主要集中在各种药物的作用靶点及其相关基因的突变上。

现已研究清楚耐药性有关突变形式，有点突变、缺失、插入突变等，这些形式在抗结核一线药物（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素等）均已出现。

　　结核杆菌耐利福平（RFP）分子机制RFP作用于结核杆菌DNA依赖的RNA聚合酶β亚基（rpoβ），与它特异性地结合，抑制聚合酶活性，干扰分枝杆菌RNA的转录及合成，阻碍蛋白质合成而发挥抗菌作用。

近年来的研究表明，结核分枝杆菌耐RFP的发生是由于编码RNA聚合酶聚合酶β亚基（rpoβ）基因突变所致，而且集中在一段高度保守的81bp（507～533位27个氨基酸密码子）的区域内，此区域为核心区域又称RFP耐药决定区。

最常见的突变点是第531位丝氨酸（Ser）与亮氨酸（Leu）置换，第526位组氨酸（His）与络氨酸（Tyr）、天门冬氨酸（Asp）或半胱氨酸Cys置换，第516位Asp与氨酸（Val）置换。

临床分离耐RFP菌株超过96%是由于rpoβ基因突变所致，其中有65%～86%的突变发生在第531位和第526位，并引发高RFP水平的耐药（＞32μg/ml），而514、521、533位点产生的都是RFP低水平耐药（＜13.5μg/ml）。

约4%左右耐RFP结核分枝杆菌的核心区域或rpoβ基因其他未知未发生突变，提示还有其他耐RFP机制存在，如发现在rpoβ氨基酸终止区域的突变与利福平的耐受性有关。

rpoβ突变已作为结核分枝杆菌耐RFP的遗传标志，并建立了多种快速、有效的检测耐RFP基因型的方法。

目前，研究人员主要研究rpoβ基因不同位点突变与耐RFP表型之间、rpoβ基因突变与利福平最低抑菌浓度的关系等。

这些方面的研究还有待进一步的深入。

　　结核杆菌耐异烟肼的分子机制异烟肼属于前体药物，需要由结核杆菌体内的过氧化氢酶―过氧化物酶激活，从而产生一系列的活性氧和活性有机自由基攻击结核杆菌的多个靶点，结果造成一些蛋白靶点某些基团氧化或酰化使蛋白失活，从而导致菌体一些生理功能的丧失。

INH耐药机制比较复杂，目前研究比较清楚的是细胞壁分枝菌酸合成途径中的酶系，过氧化氢酶―过氧化物酶编码基因（KatG）和（或）烯酰基还原酶编码基因（inhA）或烷基过氧化氢酶编码基因（ahpC）或酰基携带蛋白（AcpM）及β酮酯酰合成酶的复合物编码基因（KasA）等。

　　KatG基因位于结核杆菌染色体上，含2223个核苷酸。

临床分离耐INH的菌株中有42%～58%发生了KatG基因突变，可有KatG基因的完全缺失（不到1/3），导致产生高水平的INH耐药；大部分为KatG基因有突变（点突变、缺失或插入），约在40%的耐异烟肼菌株中发现了第315位（Ser―Thr）的突变，此位置的突变使得过氧化氢酶―过氧化物酶丧失了近50%的酶的活性，导致酶失去活化INH的能力，引起高水平的INH耐药性，但它保留的酶活性仍为菌体提供一定水平的氧化保护，可使菌株抵抗机体残留的抗生素。

KatG其他位置上的变异，也可以导致细菌对INH产生不同水平的耐药性和保留不同的过氧化物酶―过氧化氢酶活性，对这些突变所起的作用还需要深入的研究。

　　InhA和KasA均属于分枝菌酸合成系统的酶蛋白，它们发生突变的位点通常位于启动子区域，也有少数发生在编码这些蛋白的基因中，突变最终导致这些靶蛋白的过量表达或者一些功能的变化。

但这类突变引起的都是低水平的异烟肼耐受。

InhA发生的突变使得第94位的产物色氨酸被丙氨酸取代，这种取代使InhA与还原型烟酰胺二核苷酸（NADH）的亲合力提高，从而在一定程度上阻断了异烟肼对InhA的抑制，使菌株产生了一定的耐受性。

对临床耐INH菌株的研究，在一些耐药菌株上可出现KasA基因突变［2］，但在一些敏感菌株中也发现了类似的突变，目前对于它在INH耐受中起的作用还不太清楚，有待进一步的研究。

　　在约10%INH临床耐药株中含有KatG基因突变的菌株中发现了ahpC基因的突变。

INH耐药菌株中ahpC启动子区域突变将引起AhpC蛋白的过量表达，从而弥补KatG基因突变造成的过氧化氢酶―过氧化物酶活性的损失，以抵抗宿主巨噬细胞的氧化作用。

AhpC和KatG是细菌中协同作用调节氧压的一个调节子的两个酶，该协同作用是与OxyR转录因素一起进行的。

结核杆菌OxyR基因含有许多移码突变、缺失，本质上并无活性，是一个假基因，与结核分枝杆菌INH敏感性无关。

但OxyR调节蛋白在功能上是作为氧化―应激的感受器和基因转录的激活剂，它控制解毒酶基因的表达，如KatG和ahpC基因的表达。

因而，认为AhpC和OxyR水平之间的关系是结核杆菌对INH敏感的原因。

　　结核杆菌耐链霉素的分子机制链霉素是一种氨基糖苷类抗生素，它主要作用于核糖体30S亚基，诱导遗传密码的错读，抑制转译过程的开始，干扰转译过程中的校对，从而抑制蛋白质的合成，发挥抗菌作用。

研究表明，结核分枝杆菌耐受SM与编码核糖体30S亚基，S12蛋白的rpsL基因和编码16SrRNA的rrs基因突变有关。

临床分离耐SM菌株约有80%可见rpsL和（或）rrs基因突变，其中rpsL的突变率高于rrs。

rspL基因最常见的是43位密码子突变，使Lys密码子（AAG）突变成精氨酸（Arg），也可见88位密码子发生同样的突变，rspL的突变常引起高水平的耐药。

rrs突变常发生于915区和530环区，它常引起中等水平的耐药。

少数耐SM结核分枝杆菌分离株中发现双位点的突变，如rspL43位密码子和rrs513位密码子突变，rpsL88位和rrs904位突变。

约25%～30%左右的临床耐SM分离株具有野生型rrs基因和rspL基因，提示可能还有其他耐药机制存在，可能与细胞渗透性有关。

　　结核杆菌耐乙胺丁醇（EMB）的分子机制乙胺丁醇是一种合成抗结核分枝杆菌活性的药物，它是一种阿拉伯糖类似物，作用于结核分枝杆菌阿拉伯糖基转移酶，阻断形成阿拉伯半聚糖，从而影响细胞壁分枝菌酸―阿拉伯半乳糖―肽聚糖复合物的形成，使细菌无法生成完整的细胞壁，同时还会造成分子菌酸的积累。

　　研究表明结核分枝杆菌耐EMB与编码阿拉伯糖基转移酶基因embABC操纵元突变有关，该操纵元约10.201Kb，由embC、embA和embB三个基因组成。

国外专家研究表明，69%耐EMB分离株有embB突变，其中89%又都发生于306位氨基酸密码子，国内也有类似的研究结果。

在许多EMB耐受的结核杆菌中都是embB第306位的密码子的突变，使得产物中的蛋氨酸被其他氨基酸取代。

另外，也发现了embR基因的突变与EMB的耐受也有关；rmID基因的突变可能产生高水平的乙胺丁醇耐受，但其具体机制还不太清楚。

　　结核杆菌耐吡嗪酰胺（PZA）的分子机制PZA是一种烟酰胺类似物，它可能是具有抗分枝杆菌活性的复合物的前身，需要经结核杆菌体内的吡嗪酰胺酶催化才能转化成吡嗪酸发挥杀菌作用。

针对PZA的作用机制，很早就发现对PZA耐受的菌株通常都失去了吡嗪酰胺酶的活性。

目前，已经测序出编码吡嗪酰胺酶的基因为pncA。

资料表明，72%～97%耐PZA的分离株存在pncA基因突变，突变发生的位点可分布在启动子区域和结构基因的各种位置。

pncA基因突变造成PncA蛋白结构改变，从而失去了将PZA转化成活性形式的能力，导致耐药。

但一些对PZA敏感的菌株中也发现了pncA基因的突变，也并不是所有对PZA耐受的菌株都发生了pncA基因突变，这也表明了对PZA的耐受可能还存在一些其他的机制。

也有资料表明，前体药物PZA缺乏吸收也是PZA耐药的一种重要机制，也是结核分枝杆菌独特的机制。

　　其他方面分子机制的研究目前，已知有关的结核分枝杆菌毒力相关的基因有：

与细菌在宿主内繁殖有关的分泌重复蛋白（ERP）；具有溶血活性的溶血素（TlyA）；与细菌入侵、存活有关的Virs蛋白质（Virs）；与细菌在细胞内存活有关的过氧化氢酶―过氧化物酶（KatG）；与调控细菌在细胞内存活状况有关的Si