冻干工艺原理.docx
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冻干工艺原理
冻干工艺原理
冻干工艺原理
第一节冷冻干燥的原理
一、冻干的概念、目的及应用
冷冻干燥就是把含有大量水分的物质，预先进行降温冻结成固体。
然后在真空的条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结的冰架子中，从而使得干燥制品不失原有的固体骨架结构，保持物料原有的形态,且制品复水性极好。
利用冷冻干燥目的是为了贮存潮湿的物质，通常是含有微生物组织的水溶液，或不含微生物组织的水溶液。
产品在冻结之后置于一个低水气压下，这时包含冰的升华，直接由固态在不发生熔化的情况下变成汽态。
与其他干燥方式相比避免了化学、物理和酶的变化，从而确保了制品物性在保存时不易改变。
实际需要的低水汽压是靠真空的状况下达到的。
真空冷冻干燥技术主要应用于：
（1）热稳定性差的生物制品，生化类制品，血液制品，基因工程类制品等药物冻干；
（2）为保持生物组织结构和活性，外科手术用的皮层、骨骼、角膜、心瓣膜等生物组织的处理；
（3）以保持食物色、香、味和营养成分以及能迅速复水的咖啡、调料、肉类、海产品、果蔬的冻干；
（4）在微胶囊制备、药品控释材料等方面的应用。
以保持生鲜物质不变性的人参、蜂皇浆、龟鳖等保健品及中草药制剂的加工；
（5）超微细粉末功能材料如：
光导纤维、超导材料、微波介质材料、磁粉以及能加速反应工程的催化剂的处理等。
二、冷冻干燥的原理及优点
1、 水的状态平衡图
物质有固、液、汽三态，物质的状态与其温度和压力有关。
图1-1示出水（H2O）的状态平衡图。
图中OA、OB、OC三条曲线分别表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽两相共存时其压力和温度之间的关系。
分别称为溶化线、沸腾线和升华线。
此三条曲线将图面分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个区域，分别称为固相区、液相区和气相区。
箭头1、2、3分别表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升华成水蒸汽的过程。
曲线OB的顶端有一点K，其温度为374℃，称为临界点。
若水蒸汽的温度高于其临界温度374℃时，无论怎样加大压力，水蒸汽也不能变成水。
三曲线的交点O，为固、液、汽三相其存的状态，称为三相点，其温度为0.01℃，压力为610Pa。
在三相点以下，不存在液相。
若将冰面的压力保持低于610Pa，且给冰加热，冰就会不经液相直接变成汽相，这一过程称为升华。
真空冷冻干燥是先将湿料冻结到共晶点温度以下,使水分变成固态的冰,然后在较高的真空度下,使冰直接升华为水蒸气,再用真空系统中的水汽凝结器将水蒸气冷凝,从而获得干燥制品的技术。
干燥过程是水的物态变化和移动的过程。
这种变化和移动发生在低温低压下。
因此，真空冷冻干燥的基本原理就是低温低压下传质传热的机理。
2、 冷冻干燥的优点
冷冻干燥与常规的晒干、烘干、煮干、喷雾干燥及真空干燥相比，有许多突出的优点：
（1）冷冻干燥在低温下进行，因此在对于许多热敏性的物质特别适用。
如蛋白质、微生物之类，不会发生变性或失去生物活力。
（2）在冻干过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行。
因此能保持原来的性状。
（3）在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成份和受热变性的营养成分损失很小，适合一些化学制品、药品和食品的干燥。
（4）由于在冻结的状态下进行干燥，因此制品的体积、形状几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。
干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。
（5）在真空下进行干燥，物料处于高度缺氧状态下，容易氧化的物质得到了保护。
（6）干燥能排除95-99%以上的水份，使干燥后产品能长期保存而不变质。
第二节冷冻干燥的一般过程
需要冻干的物品需配制成一定浓度的液体，为了能保证干燥后有一定的形状，一般冻干产品应配制成含固体物质浓度在4%～25%之间的稀溶液，以浓度为10%～15%最佳。
这种溶液中的水，大部分是以分子的形式存在于溶液中的自由水；少部分是以分子吸附在固体物质晶格间隙中或以氢键方式结合在一些极性基团上的结合水。
固定于生物体和细胞中的水，大部分是可以冻结和升华的自由水，还有一部分不能冻结、很难除去的结合水。
冻干就是在低温、真空环境中除却物质中的自由水和一部分的吸附于固体晶格间隙中的结合水。
因此，冷冻干燥过程一般分三步进行，即预冻结、升华干燥（或称第一阶段干燥）、解析干燥（或称第二阶段干燥）。
一、预冻结
预冻就是将溶液中的自由水固化，赋予干后产品与干燥前相同的形态，防止抽空干燥时起泡、浓缩和溶质移动等不可逆变化发生，尽量减少由温度引起的物质可溶性减少和生命特性的变化。
1、 预冻的方法
溶液的预冻方法有两种：
冻干箱内预冻法和箱外预冻法。
箱内预冻法是直接把产品放置在冻干机内的多层搁板上，由冻干机的冷冻机来进行冷冻，大量的小瓶和安瓶进行冻干时为了进箱和出箱方便，一般把小瓶或安瓶分放在若干金属盘内，再装进箱子，为了改善热传递。
有些金属盘制成可抽活底式，进箱时把底抽走，让小瓶直接与冻干箱的金属板接触；对于不可抽底的盘子，要求盘底平整，以获得产品的均一性。
采用旋冻法的大血浆瓶要事先冻好后加上导热用的金属架后再进箱进行冷冻。
箱外预冻法有二种方法。
有些小型冻干机没有进行预冻产品的装置，只能利用低温冰箱或酒精加干冰来进行预冻。
另一种是专用的旋冻器，它可把大瓶的产品边旋转边冷冻成壳状结构，然后再进入冻干箱内。
还有一种特殊的离心式预冻法，离心式冻干机就采用此法。
利用在真空下液体迅速蒸发，吸收本身的热量而冻结。
旋转的离心力防止产品的气体逸出，使产品能“平静地”冻结成一定的形状。
转速一般为800转/分左右。
们达到一定含量，就为微生物的生长繁殖和某些化学反应提供了条件。
实验证明：
即使是单分子层吸附以下的低含水量，也可以成为某些化合物的溶液，产生与水溶液相同的移动性和反应性。
因此为了改善产品的贮存稳定性，延长其保存期，需要除去这些水分。
这就是解析干燥的目的。
由于这一部分水分是通过范德华力、氢键等弱分子力吸附在药品上的结合水，因此要除去这部分水，需要克服分子间的力，需要更多的能量。
此时可以把制品温度加热到其允许的最高温度以下（产品的允许温度视产品的品种而定，一般为25℃-40℃左右。
病毒性产品为25℃，细菌性产品为30℃，血清、抗菌素等可高达40℃），维持一定的时间（由制品特点而定），使残余水分含量达到预定值，整个冻干过程结束。
如果制品共晶点较高，系统的真空度也能保持良好，凝结器的制冷能力充裕，则也可采用一定的升温速度，将搁板温度升高至允许的最高温度，直至冻干结束，但也需保证制品在大量升华时的温度不得超过共晶点。
在解析干燥阶段由于产品内逸出水份的减少，冷凝器温度的下降又引起系统内水蒸气压力的下降，这样往往使冻干箱的总压力下降到低于10Pa，这就使冻干箱内对流的热传递几乎消失。
为了改进冻干箱传热，使产品温度较快地达到最高允许温度，以缩短解析干燥阶段时间，要对冻干箱内的压强进行控制，控制的压强范围在15～30Pa之间。
产品温度到达许可温度之后，为了进一步降低产品内的残余水份含量，需要恢复高真空度，同时，冷凝器由于负荷减少也达到了极限低温，这样冻干箱和冷凝器之间水蒸气压力差达到了最大值。
这种状况非常有利于产品内残余水份的逸出。
由于冻干药品中的残留水分对冻干生化药品的影响很大，残留水分过多，生化活性物质容易失活，大大降低了稳定性。
控制冻干药品中的残留水分，关键在于第二阶段再干燥的控制。
在这一阶段中，温度要选择能允许的最高温度；真空度的控制尽可能提高，有利于残留水分的逸出；持续的时间越长越好，一般过程需要4-6小时；对自动化程度较高的冻干机可采取压力升高试验对残留水分进行控制，保证冻干药品的水分含量少于3%。
第三节冻干曲线的制定
生物制品的冷冻干燥产品，需要有一定的物理形态、均一的颜色、合格的残余水份含量、良好的溶解性、高的存活率或效价，长的保存期。
因此，不仅要对配制过程和冻干后的密封保存进行控制。
更重要的是对冷冻干燥过程的每一阶段的各参数进行全面的控制，才能得到优质的产品。
冻干曲线和时序就是进行冷冻干燥过程控制的基本依据。
冻干曲线就是表示冻干过程中产品的温度、压力随时间变化的关系曲线；冻干时序是在冻干过程中不同时间，各种设备的启闭运行情况。
冻干加工中最重要的过程参数是制品的温度和干燥箱内的压力。
对于某一具体的冻干机，由于制品的温度与搁板温度或箱内空间温度有一定依从关系，许多设备又不能控制产品表面的压力，所以实践中冻干曲线往往用搁板温度（或箱内空间温度）与时间的关系曲线来表示。
为了监测冻干过程的主要参数，配自动记录仪的冻干机一般均自动记录下搁板的温度、制品温度、水汽凝结器温度、冻干箱压力等四个参数和时间的曲线。
这些曲线均为冻干曲线。
比较典型的冻干曲线将搁板升温分为两个阶段，在大量升华时搁板温度保持较低，根据实际情况，一般可控制在-10℃～+10℃之间。
第二阶段则根据制品性质将搁板温度适当调高，此法适用于其熔点较低的制品。
若对制品的性能尚不清楚，机器性能较差或其工作不够稳定时，用此法也比较稳妥。
实际上，冻干曲线的形状与产品的性能、装量的多少、分装容量的种类、设备条件等许多因素有关。
制定冻干曲线要考虑下列因素：
① 产品的品种：
有些产品受冷冻的影响较大，有些产品则影响较小；一般细菌性的产品受冷冻的影响较大，病毒性的产品受冷冻的影响较小。
共熔点低的产品要求预冻的温度低，加热时板层的温度亦相应要低些；为了长期保存产品，残余水份含量要求低的产品，冻干时间需长些。
残余水份含量要求高的产品，冻干时间可缩短；② 装液量：
总装液量和每一容器内产品装液量的多少，装液量多则冻干时间长；③ 容器的品种：
底部平整则传热较好。
底部不平或玻璃较厚则传热较差，后者显然冻干时间较长；④ 冻干机性能：
生产厂家不同，冻干曲线也不完全一样。
生产中应根据各自的具体条件，从试验中制定出最佳的冻干曲线。
制定冻干曲线和冻干时序主要确定下列数据:
预冻速率
预冻速率的快慢，对产品冻结中晶粒的大小、活菌的存活率和升华的速率均有直接的影响。
一般来说，慢冻晶粒大，产品外观粗糙、不容易损伤活菌，但升华速率快，而速冻则与此相反。
通常冻干机是不能调节冻结速率的。
如需冻结得快一些，则先将干燥室（箱）预冷至较低温度，再将制品入箱冻结。
若使干燥箱与制品一起降温，其冻结速率较慢。
预冻温度
根据预冻方法不同而略有差异。
一般来说，搁板温度应低于制品共熔点5～10oC。
预冻时间
预冻所需的时间要根据不同的具体条件而定，总的原则是应使产品的各部分完全冻牢。
一般来说，制品装量多，分装的容器底不平，托盘与搁板接触传热不良，冻干机制冷能力小，产品的过冷度小，搁板间的温差大等均应延长预冻时间。
反之预冻时间可以缩短。
通常搁板式冻干机，干燥箱的搁板从室温30oC降到-40oC约需2～4个小时，在制品样品温度降到预定的最低温度后，还需在此温度下保持1～2小时，才能升华。
水汽凝结器的降温时间与温度
在产品预冻结束前30-50分钟（视其制冷能力决定时间长短）就应使水汽凝结器降温。
温度降到-40oC左右，起动真空泵抽真空，当产品表面压力降至10-20Pa以下，起动加热循环泵，给产品供热升华。
抽真空时间
预冻结束就是开始抽真空，要求在0.5h左右的时间真空度能达到10Pa；预冻结束就是停止冻干箱冷冻机的运转，通常在抽真空的同时或真空抽到规定要求时停止冷冻机的运转。
预冻结束的时间
预冻结束就是停止冻干箱板层的降温，通常在抽真空的同时或真空抽到规定要求时停止板层的降温。
开始加热时间
一般认为开始加热的时间始于抽真空（实际上抽真空开始，升华即已开始）。
开始加热是在真空度达到10Pa之后，有些冻干机利用真空继电器自动接通加热，即真空度达到10Pa时，加热便自动开始；有些冻干机是在抽真空之后半小时开始加热，这时真空度已达到10Pa甚至更高。
真空报警工作时间
由于真空度对于升华是极其重要的，因此新式的冻干机均设有真空报警装置。
真空报警装置的工作时间在加热开始之时到校正漏孔使用之前，或从开始一直到冻干结束。
一旦在升华过程中真空度下降而发生真空报警时，一方面发出报警信号，一方面自动切断冻干箱的加热。
同时还启动冻干箱的冷冻机对产品进行降温，以保护产品不致发生熔化。
真空控制的工作时间
真空控制的目的是为了改进冻干箱内的热量传递，通常在第二阶段干燥时使用，待产品温度达到最高许可温度之后即可停止，继续恢复真空状态，使用时间的长短由产品的品种、装量和真空度的数值所决定。
也可第一阶段干燥时使用。
产品加热的最高许可温度
板层加热的最高许可温度根据产品来决定，在升华时板层的加热温度可以超过产品的最高许可温度因为这时产品仍停留在低温阶段，提高板层温度可促进升华；但冻干后期板层温度需下降到与产品的最高许可温度相一致。
由于传热的温差，板层的温度可比产品的最高许可温度略高少许。
冻干的总时间
冻干的总时间是预冻时间，加上升华时间和第二阶段工作的时间。
总时间确定，冻干结束时间也确定。
冻干总时间根据产品的品种、瓶子的品种、装箱方式、装量、机器性能等来决定，一般冷冻工作的时间较长，在18~24h左右，有些产品需要几天的时间。
第四节冻干过程中主要参数的控制
冻干机影响干燥过程的主要因素是升华界面的温度（或供热量）和水蒸汽逸出制品的能力。
前者主要由搁板的温度和干燥箱的压力（真空度）所决定，而后者主要由升华界面的温度（对应的水蒸汽饱和压力）和箱内的水蒸汽分压所决定。
因此，要使干燥过程具有“再现性”，搁板的温度、干燥箱的压力（真空度）和其水蒸汽分压这三个参数进行“过程控制”，才能使批与批间的制品具有相同的冻干条件和同样的质量
下面从“过程再现”的角度分别介绍目前所采用的搁板温度，干燥箱内压力（真空度）和水蒸汽分压的控制。
一、搁板温度的控制
生物医药冷冻干燥机均用电加热，利用控制电加热的通断，可以方便地控制加热量和温度。
一般采用两种方式。
1、阶梯式升温
即将升温阶段分成若干区段，在每区段开始时接通加热器升温。
当搁板（介质）温度达到该段值上限时，切断加热器，保温到该段时间结束，再转入下区段的升温。
此种方式中每区段搁板的升温速率不进行控制，但因制品升温滞后于搁板的升温，因此制品的升温速率与预定的接近。
2、跟踪式升温
根据制品要求的升温速率，制定出搁板升温速率曲线，将实测的搁板升温速率与对应时刻要求的升温速率曲线相比较，确定加热器的通断时间比例，并不断修正这个比例使实际升温曲线跟踪要求的升温曲线，这种方式能较准确的进行过程控制。
二、箱内压力（真空度）的控制
过去人们调控箱内压力的目的，主要在于提高箱内压力，可以提高升华界面允许的最高温度和供热量，从而可加快干燥的速度。
引入“过程再现性”的观点以后，人们还要用能否获得“相同的冻干条件”来重新审视这些方法的优劣。
箱内压力调控的方法主要有：
1、 校下漏孔法
这是目前多数生物、医药冻干机所采用的方法，它是基于提高干燥塔速率而提出来的。
其方法是将无菌空气（或气体，下同）引入干燥箱和冷阱，在冷阱的冷凝表面上形成一层空气膜，因而水蒸汽的凝结阻力增大，冷阱压力提高，同时使干燥箱的压力也相应提睾。
这种方法提高了干燥箱的全压，改善了传热条件和提高了升华界面的最高允许温度，而水蒸汽分压稍低，有得水蒸汽的逸出，因此可以提高升华速率。
但是：
1热传导真空计的标度与气体成份有关，空气进入箱内后，其气体成分不断变化，特别是解吸干燥阶段与升华阶段箱内气体成分差别较大，引起较大的测量误差。
2此种方法是利用降低冷阱的冷凝效率来提高箱内压力的，在开始升华阶段有大量的水蒸汽需要捕捉，冷阱效率的降低无疑阻碍了升华速率的进一步提高，因此实际使用中多用于升华后期和解吸干燥初期。
3此外这种方法在冷阱入口若气流速度大，冷凝面上聚集的空气膜不断被冲走，因而水蒸汽容易被捕捉凝结：
而在气流后段空气比例越来越多，凝结阻力越来越大，因而结冰较少。
这种凝结表面结冰的不均匀，甚至可能造成冷阱入口处的气道阻塞。
2.调节真空泵能力法
它也是基于提高干燥速率而采用的。
其办法是降低真空泵的抽气能力或关闭真空泵，使漏入的和从制品中挥发出来的不凝性气体逐步聚集在冷阱中，以降低冷凝效率，从而提高了冷阱的压力和干燥箱的压力。
这种方法提高了箱内全压，改善了传热条件和升华界面的允许温度，因而对提高升华速率是有效的，且停真空泵还可以降低运行费用。
但热功当量传导真空计会出现较大测量误差，仅控制全压在一范围内，造成全压和水蒸汽分压控制的不确定性。
此外，冷阱结冰也不均匀，其进口处可能造成阻塞。
3． 节流调压法
对于分离型冷凝器是可能的方式，限制干燥箱与冷凝器间的真空管道的开度，将干燥发生的水蒸气在管道的流路中用阀门、挡板等进行节流，调节水蒸气流路的阻力系数，用升华的水蒸汽在箱内的集存量来控制箱内压力表，实现控制干燥箱真空度。
在升华阶段箱内全压和水蒸汽分压基本相等，因此，这种方法既控制了全压也控制了水蒸汽分压，加上搁板温度的控制，可实现批与批间冻干条件的再现，冷阱的结冰也较均匀。
在第一阶段干燥水蒸气发生期可利用这一方法。
这一方法的优点是：
第一，仅由箱体发生的水蒸气来控制，没有重新从外部导入气体，所以不需要外部气体的过滤以及气体无菌性的验证。
第二、由于在真空管道中将水蒸气气体排除掉，冷凝器健全地工作能够充分发挥其作用。
第三，由于在真空管道中将水蒸气气体节流来控制真空度，因此，有充分地真空储蓄。
所以即使在最坏情况负荷时停电发生的情况下，与掺气控制的情况不同不会立即发生干燥箱真空度的变化。
在冷凝器室的真空压力劣化到干燥箱真空压的一半为止，干燥箱的真空度保持不变。
其主要问题是：
① 由于箱内水蒸汽分压不能过高，使其全压也不能进一步提高，这对受传热限制阶段（如升华前期）增强传热不利；②在解吸干燥阶段，解吸了贩水蒸汽量很少，节流操作困难。
加之此时又希望箱内水蒸汽分压小，以利于水蒸汽的解吸，所以此法只适合升华阶段的调压。
2-8 变节流真空控制（升华期）
4、 冷阱温度调压法
即用调控冷阱的温度以控制冷阱的压力表，从而控制了干燥箱的压力。
这种方法不是直接控制干燥箱的压力，而是用冷阱的温度间接控制箱内压力表。
在稳定的水蒸汽流时，箱内压力与冷阱压力和冷阱温度之间均存在某种确定的依从关系，因而其控制是可行的。
例如解吸干燥阶段，新产生的水蒸汽量较少，冰层亦没有显著变化。
但在升华阶段，升华的水蒸汽流量在不断变化，冰层厚度亦在不断变化，这将引起冷阱温度与冷阱压力之间依从关系的变化，使其对箱内压力控制带来不确定性。
此外要实现冷阱温度的控制，还需要采用载冷介质间接制冷循环，而这对要求-60oC 左右低温的冷阱来说，由于增加了一道传热温差损失和增加了循环泵功的加热，大大增加了所需制冷机的容量和运行能耗。
日本共和真空技术采用三重热交换器冷阱，利用冷热抵消，较好的实现了冷阱温度的控制。
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