483印度Alkem Laboratories.docx

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483印度AlkemLaboratories

FDA483表：

印度AlkemLaboratories20180411

受检公司：

AlkemLaboratoriesLtd

受检地址：

167MahatmaGandhiUdyogNagarRoadDaman,DamanAndDiu,396210India

受检身份：

制剂生产商

FEI号：

3006370524

检查员：

JunePPage（检查员）&KelliaNHicks（检查员）&DipeshKShah（国际程序办公室雇员）

检查日期：

2018-03-19至2018-03-27

签发日期：

2018-03-27

发布日期：

2018-04-11

OBSERVATION1缺陷1

Thereisnoqualitycontrolunit.

无质量部门。

Specifically,具体来说，

A.YourQualityUnitconfirmedanout-of-specificationforassaytestingon（b）（4）TabletsUSP（b）（4）mg,Batch#（b）（4）,andwassignedbytheHeadofQualityControlandtheHeadofQualityAssuranceon08November2017.（b）（4）tabletsofthisproductweredistributedtotheU.S.,four（4）monthspriorto（b）（4）producttestingrelease（24July2017）.TheCertificateofAnalysis（COA）forthisbatchwasapprovedon13November2017.NoRecallswereinitiated.

你们的质量部门确认了XX片剂USP规格XX批号含量检测的OOS结果并由QC和QA负责人于2017年11月8日签字。

该药品的XX片剂在XX药品检测旅行之前4个月（2017年7月24日）即发往美国。

该批次COA于2017年11月13日批准，未发起召回。

B.YourQualityUnitfailedtotrack,trend,andinvestigateInvalidAnalyticalResultsforsystemsuitability.Asof20March2018,yourfirmhad259systemsuitabilityfailuressince1January2018.Yourfirm’sQCAnalystReviewerandQCAssistantManagerstatedthepreviouslogbookforJanuary-NotificationRecordforInvalidData,dated11/12/17,wasdestroyed.AnInvestigationintothesefailureswasnotinitiatedandnocorrectiveactionsweretakentoaddressthesefailures.

你们质量部门未能追踪系统适用性结果，对其进行趋势分析并调查无效的分析结果。

截止2018年3月20日，你公司自2018年1月1日起已发生259起系统适用性失败。

你公司的QC化验员审核员和QC副经理说之前的登记本，无效数据1月通知记录，日期为2017-11-12已经销毁。

你公司从未对这些失败进行调查，亦未采取纠正措施解决这些失败问题。

Inaddition,yourfirmfailedtomaintainandretainlogbooksthatarenotobsoleteoroutdated.Forexample,oncecompletedyourfirmdestroyslogbooksfromthefollowingareas:

（b）（4）blockwarehouse,Housekeeping（b）（4）-BlockQC,（b）（4）-BlockQA,（b）（4）-BlockManufacturing,（b）（4）-Block,QC,Warehouse,andProduction-（b）（4）Block.

另外，你公司未维护和保存过期的登记本。

例如，一旦完成，你公司即把以下区域的登记本销毁：

XX车间仓库、库管XX车间QC、XX车间QA、XX车间生产、XX车间、QC、仓库和生产-XX车间。

Asrecentas2018,thedestructionoflogbookexamplesinclude,butarenotlimitedto:

NotificationRecordforInvalidData,LineClearanceChecklist,PreventiveMaintenance,InstrumentLogbooks,trainingrecords,cleaningchecklists.

近至2018年，登记本的销毁例子包括但不仅限于：

无效数据通知记录、清场检测清单、预防性维护、仪器日志、培训记录、清洁检查清单。

C.Yourfirmfailedtoprioritizein-process,stability,andfinishedproductsampletestingbasedonQuality.Accordingtoyourfirm’sQCManager,whoisinchargeofschedulingin-processandfinishedproductsamplingforQCanalysis,schedulingpriorityisdrivenbytheneedsofyourfirm’sHeadofProduction.Forexample,butnotlimitedto,（b）（4）Tablets（b）（4）mg,Batch#（b）（4）.Accordingtoyourfirm’sAssistantVicePresidentofQC,thissamplewaspulledon15July2017.However,thissamplewasnotanalyzeduntil22August2017.

你公司未能基于质量对中控、稳定性和制剂样品检测进行优先排序。

据你们公司负责中间体和成品取样用于QC分析排程的QC经理说，先后顺序是根据你公司生产负责的要求来安排的。

例如但不仅限于，XX片剂XX批号。

据你公司QC副总说，该样品是在2017-07-15日取来的，但直到2017-08-22才分析。

D.Yourfirm’sQCdepartmentdeletedtwo-thousandonehundredone（2,101）filessince1March2018onyournetwork.Thesefilesnamesinclude,butarenotlimitedto:

OOS,OOT,Incidents,MethodVerificationReports,chromatographs,calculations,andStabilityReports.

你公司的QC部门自2018-03-01起从你们网络上删除了2101个文件。

这些文件名称包括但不仅限于OOS、OOT、事件、方法确认报告、色谱、计算和稳定性报告。

AccordingtoyourAssistantVicePresidentofQC,yourfirmdoesnothaveanywrittenproceduresaddressingthedeletionoffilesfromyourfirm’snetwork.Noinvestigationswereinitiatedforthedeletionofthesefiles.

据你们QC副总说，你公司没有任何书面程序说明从公司网络上删除文件的情况。

对文件删除亦从未启动调查。

OBSERVATION2缺陷2

Thequalitycontrolunitlackstheresponsibilityandauthoritytoapproveandrejectallcomponents,inprocessmaterialsanddrugproducts.

质量部门缺乏职责和授权来批准和拒收所有组份、中间体和成品。

****THISISAREPEATOBSERVATION***此为重复缺陷

Specifically,具体来说

A.Yourfirmfailedtoconductsampleanalysisinatimelymannerforstabilitysamples,in-processsamples,andfinishedproductsamples.NoFARSorrecallswereinitiatedintheabsenceoftimelyresults.Forexample,butarenotlimitedto:

你公司未能及时检验稳定性样品、中间体样品和成品样品。

在没有及时获得结果时没有启动FARS或召回，例如但不仅限于：

（1）      Asof23March2018,yourfirmhad（b）（4）pendingsamplesforanalysis:

截止2018-03-23，你公司有XX件样品待检：

a.a）        （b）（4）–Lateanduntestedstabilitybatchesfor（b）（4）°C/75%RHsinceJanuary2017.

XX-自2017年1月开始的XX°C/75%RH稳定性测试延迟未检

a.b）        （b）（4）-ReserveandRetainsamplesforFebruary2018

XX—2018年2月留样

a.c）        （b）（4）-LateandbackloggedIn-processsamplessinceJanuary2017

XX—自2017年1月开始中间体样品延迟积压

a.d）        （b）（4）-Lateandbackloggedstabilitysamplesfor（b）（4）pending（b）（4）

XX—XX稳定性样品延迟积压待XX

a.e）        （b）（4）-CQC（CentralQualityControl/（b）（4）QualityControl）backloggedstabilitysamples

XX—CQC（中心化验室/XXQC）稳定性样品积压

a.f）         （b）（4）-DistributedbatchesofUSmarketedproductsthatarependingstabilitysamples

XX—美国市场已销售批次未留稳定性样品

a.g）        （b）（4）-FinishedProductssinceSeptember2017

XX—自2017年9月以来的成品

（2）      Inaddition,commercialbatch,（b）（4）Tablets（b）（4）mgBatch#（b）（4）,wasmanufactureinNovember2016.Asof19March2018,thisbatchispending2month（2M）stabilitytestingforstoragecondition40±2°C/75±5%RH.On（b）（4）tabletsweredispatchedtotheUSMarket.

此外，XX片剂XX批号的商业批次于2016年11月生产。

截止2018-03-19，该批次40±2°C/75±5%RH条件稳定性测试2个月时间点未检。

该片剂于XX发往美国市场。

（3）      Otherexamplesoftheformerwerefoundforotherproductsasfollows:

其它药品上述情形例子如下：

（b）（4）

B.AconfirmedOOS,AM1/OOS/148/17,wasfoundfor（b）（4）mgtablets,Batch#（b）（4）（（b）（4）tablets）andBatch#（b）（4）（（b）（4）tablets）stabilitysampleat1Mstoragecondition40°C/75%RHforRelatedSubstances.ThesebatchesweremanufacturedinApril2017andputonstability,Timezero（T0）,on19June2017.1month（1M）testingbeganon16November2017（3monthsafterT0and7monthsaftermanufacturing）andwasnotcompletedintheLaboratoryInformationManagementSystem（LIMS）asof26March2018.Inaddition,thisbatchiscurrentlyunderinvestigationinyourLIMSSystem.Thisbatchwasdistributedon（b）（4）totheUSMarket.

XX片剂XX批号和XX批号40°C/75%RH条件稳定性样品1个月时间点检出有关物质OOS并确认，编号AM1/OOS/148/17。

这些批次生产日期为2017年4月，放稳定性时间T0为2017-06-19，1个月时间点开始于2017-11-16（T0后3个月，生产后7个月），并且截止2018-03-26在LIMS系统里仍未完成。

此外，该批次目前正在你们LIMS系统调查中。

该批次已于XX日销往美国市场。

（1）      Longtermstabilitytestingat3month（3M）Storagecondition25°C/60%RHforBatch#（b）（4）andBatch#（b）（4）werecompletedlatefor（b）（4）mgtablets.ThesebatchesweremanufacturedinApril2017andputonstabilityT0,19June2017.3months（3M）testingwasstartedon06November2017（3monthsafterT0and7monthsaftermanufacturing）.Resultsoftestingwerenotreviewedandapproveduntil21March2018.Alsostabilitytestingat3Mstoragecondition（b）（4）°C/75%forBatch#（b）（4）,wascompletedlate.3Mtestingwasstartedon06November2017（3monthsafterT0and7monthsaftermanufacturing）.Resultsoftestingwerenotreviewedandapproveduntil21March2018.

XX片剂的XX批号和XX批号25°C/60%RH长期稳定性试验3个月检测延迟完成。

这些批次于2017年4月生产，2017-06-19放稳定性，3个月检测时间点于2017-11-06开始（T0后3个月，生产后7个月）。

检测结果直到2018-03-21仍未审核和批准。

XX批号3个月的XX°C/75%稳定性检测也延迟完成。

3个月检测时间点开始于2017-11-06（T0后3个月，生产后7个月）。

检测结果直到2018-03-21仍未审核和批准。

C.WeobservedinconsistentgapsintimeframeswhensampleswerereceivedintoyourCentralQualityControl（CQC）andthedateswhenastability（b）（4）occurred.Duringourassessmentofthestabilityprogram,wefoundStabilitySamplesofExhibitBatchesandManufacturedBatchesaredocumentedasT0,thedatesamplesare（b）（4）.Belowaresomeexamples:

我们发现你们的CQC接收样品的时间与XX稳定性发生的时间不一致。

在我们对你们稳定性计划评估时，我们发现申报批次和生产批次的稳定性样品记录为T0，取样时间为XX，以下为部分例子：

DateofReceiptofSamplebyCentralQualityControl（CQC）

中心QC接收样品日期

ProductName

产品名称

BatchNumber

批号

BatchReleaseDate（T0）

批次放行日期（T0）

MarketIntendedfor

销售市场

2017-03-09

（b）（4）

（b）（4）

2018-03-21

CommercialUS

美国商业批

2018-01-04

（b）（4）

（b）（4）

2018-03-05

ExhibitUS

美国申报批

2017-12-11

（b）（4）

（b）（4）

DateforT0notDocumented

T0时间未记录

ExhibitUS

美国申报批

2017-12-11

（b）（4）

（b）（4）

DateforT0notDocumented

T0时间未记录

ExhibitUS

美国申报批

2017-12-11

（b）（4）

（b）（4）

DateforT0notDocumented

T0时间未记录

ExhibitUS

美国申报批

2018-02-13

（b）（4）

（b）（4）

DateforT0notDocumented

T0时间未记录

CommercialUS

美国商业批

2018-03-01

（b）（4）

（b）（4）

2018-03-14

CommercialUS

美国商业批

2018-01-22

（b）（4）

（b）（4）

2018-02-01

CommercialUS

美国商业批

D.Inaddition,on24March2018,yourfirm’sQCManagerreviewedandapproved130samples（twiceasmany）pendinginLIMSforstabilitysamples,in-processsamples,andfinishedproductsamplesduringhisdailyparticipationofthisFDAinspection.YourQCManagerreportedhespendsapproximately（b）（4）per（b）（4）（（b）（4）peranalysispacket;totalingapproximately（b）（4）completedanalyticalreviewsper（b）（4））.

此外，2018-03-24，你公司QC经理在参与本次FDA检查期间还审核和批准了130个LIMS系统里待审批的稳定性样品、中间体样品和成品样品（2倍之多）。

你们的QC经理说他一般要花XX时间审核一个分析包，依XX总共完成XX个分析审核。

OBSERVATION3缺陷3

Laboratorycontroldonotincludetheestablishmentofscientificallysoundandappropriatespecifications,samplingplansandtestproceduresdesignedtoassurethatdrugproductsconformtoappropriatestandardsofidentity,strength,qualityandpurity.

QC无科学合理和恰当的质量标准、取样计划和检测程序，设计用以确保药品符合适当的鉴别、剂量、质量和纯度标准。

****THISISAREPEATOBSERVATION****此为重复缺陷

Specifically,具体来说

A.Integrationparametersarenotestablishedtoensureimpuritypeaksaredetected.YourQualityUnitfailedtoconductaninvestigationwhereunknownpeakswereobservedduetoinhibitingintegration.Unknownpeakswereobservedinthefollowingchromatographswhereintegrationwasinhibited.Forexample,butarenotlimitedto:

未建立积分参数以确保发现杂质峰。

由于抑制积分，你们质量部门在发现未知峰时未进行调查。

在以下积分被抑制的色谱图中发现未知峰，例子包括但不限于：

Duringthe（b）（4）testfor（b）（4）byGC（ID:

QC/260）sampleset（b）（4）,on18Feb