bp1611r112403维生素k1文献调研报告.docx
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bp1611r112403维生素k1文献调研报告
BP1611-R-1124-03维生素K1文献调研报告
1.基本信息
1.1药物名称
1.1.1活性成分
中文名称:
维生素K1
中文同义词:
2-甲基-3-（3,7,11,15-四甲基-2-十六碳烯基）-1,4-萘二酮的反式和顺式异构体的混合物
英文名称:
Phytomenadione;VitaminK1；Phylloquinone
英文同义词:
2-methyl-3-[（2E）-3,7,11,15-tetramethylhexadec-2-en-1-yl]naphthoquinone
CAS号:
84-80-0
分子式:
C31H46O2
分子量:
1.1.2原料药
原料是混合物，维生素K1反式机构见活性成分，顺式是作为杂质。
顺式维生素K1见下：
中文名称:
顺式维生素K1
英文名称:
Cis-VitaminK1
英文同义词:
2-methyl-3-（（E）-3,7,11,15-tetramethyl-hexadec-2-enyl）-[1,4]naphthoquinone
CAS号:
16033-41-3
分子式:
C31H46O2
分子量:
1.2适应症
CFDA批准说明书：
用于维生素K缺乏引起的出血，如梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等所致出血，香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症,新生儿出血以及长期应用广谱抗生素所致的体内维生素K缺乏。
1.3剂型及规格
维生素K1注射液：
5,10mg/1ml
维生素K1片：
10,5mg
1.4用法用量
⑴低凝血酶原血症:
肌内或深部皮下注射，每次10mg（1支），每日1～2次，24小时内总量不超过40mg（4支）。
⑵预防新生儿出血：
可于分娩前12～24小时给母亲肌注或缓慢静注2～5mg。
也可在新生儿出生后肌内或皮下注射～1mg，8小时后可重复。
⑶本品用于重症患者静注时,给药速度不应超过1mg/分。
。
1.5物料来源
品名
Cas
规格
价格
备注
维生素K1
84-80-0
%
500元/kg
自制
叶绿醇
150-86-7
99%
1500元/kg
上海众凯医药科技有限公司
维生素K4
573-20-6
99%
500元/kg
上海众凯医药科技有限公司
甲萘醌
58-27-5
99%
350元/kg
上海众凯医药科技有限公司
甲萘醌环戊二烯加成物
97804-50-7
99%
4800元/kg
上海众凯医药科技有限公司
2.上市情况
2.1原研及其他上市批准情况
2.1.1FDA
Name
Mephyton
Agencyproductnumber
087954;010104
Activesubstance
PHYTONADIONE
Internationalnon-proprietaryname（INN）orcommonname
Phytomenadione
Therapeuticarea
Vitamin;Diet,Food,andNutrition
Anatomicaltherapeuticchemical（ATC）code
B02BA01
ApprovalDate
1955-09-30;1983-07-25;1982-01-01
Strength
Tablets:
5mg/tablet;Injection:
2mg/ml,10mg/ml
Marketing-authorisationholder
PdRxPharmaceuticals,Inc./CardinalHealth/Hospira,Inc/VALEANTPHARMACEUTICALSNORTHAMERICA
MarketingCountries
USA,Canadia
2.1.2欧盟
DrugName（s）
Phytomenadione
Marketingauthorisationnumber
PL00031/0254
ActiveIngredient（s）
Phytomenadione
Company
RocheProductsLimited
OriginalApprovalorTentativeApprovalDate
April8,2008
ApprovalDate
Sep27,2016
ProductsonOrangebook（FDA）:
DrugName
ActiveIngredients
Strength
DosageForm/Route
Marketing
Status
RLD
TE
Code
Mephyton
Phytonadione
5mg
tablets
Prescription
Yes
None
2.2国内上市及注册受理情况
2.2.1上市批准情况
批准号码
药品名称
批准日期
企业名称
药品规格
备注
H
维生素K1
2015-08-28
浙江诚意药业股份有限公司
/
H
维生素K1
2015-04-10
山东广通宝医药有限公司
/
H
维生素K1
2016-01-04
成都倍特药业有限公司
/
H
维生素K1
2015-11-10
安徽万和制药有限公司
/
H
维生素K1
2013-07-02
国营张家港市制药厂
2.2.2注册受理情况（2013年后注册）
受理号码
药品名称
注册分类
申请类型
承办日期
企业名称
办理状态
状态开始日
CYHS1500826
维生素K1
化药
仿制
2015-11-02
海南卫康制药（潜山）有限公司
在审评
2015-10-29
CYHS1200308
维生素K1
化药
仿制
2013-10-16
上海紫源制药有限公司
在审评
2013-10-15
2.3注册分类
目前的注册分类为化药4类。
3.工艺调研
工艺路线1
该路线：
甲萘醌环戊二烯加成物与脂肪醇溴代后缩合，然后解聚环戊二烯得到维生素K1。
工艺路线2
该路线：
维生素K3与叶绿醇反应，得到维生素K1。
4.质量标准来源
质量标准分别为USP35、和CP2015。
项目
USP35
CP2015
性状
——
黄色粘稠状液体，遇光易分解
黄色至橙色澄清黏稠液体，遇光易分解
溶解性
——
几乎不溶于水，微溶于乙醇（96%），可混溶于脂肪油。
在三氯甲烷、乙醚或植物油中易溶，在乙醇中略溶，在水中不溶
折光率
~
~
鉴别
（1）
——
化学鉴别
化学鉴别
（2）
——
TLC
HPLC
（3）
UV
UV
UV
（4）
IR
——
IR
检查
甲萘醌
≤%（化学法）
≤%（TLC）
≤%（化学法）
有关物质
——
单杂不得过%
——
顺式异构体
≤%（HPLC）
____
≤%（HPLC）
含量
%~%（HPLC）
%~%（HPLC）
%~%（HPLC）
5.分析方法
5.1有关物质
CP2015和均有杂质说明，分别为顺式异构体和甲萘醌2个杂质。
5.2含量
、USP35和CP2015报道均为（HPLC），JP14报道为%%。
6.API理化性质
6.1性状
黄色黏稠状液体。
6.2折光率
~
6.3光学异构现象
有手性。
6.4logP:
6.5水溶液及pH相关溶液稳定性
水：
几乎不溶。
光：
光照下分解。
6.6pKa：
6.7性质资料
6.8杂质谱分析
6.8.1杂质谱系（工艺和降解杂质）
序号
名称
CAS
结构式
来源
备注
1
甲萘醌
58-27-5
工艺
2
甲萘醌环戊二烯加成物
97804-50-7
工艺
3
顺式维生素K1
16033-41-3
工艺
4
2,3-环氧维生素K1
25486-55-9
降解
5
2-羟基甲萘醌
483-55-6
降解
6
羟基维生素K1
降解
7
维生素K1杂质
502-69-2
工艺
8
二氢维生素K1
572-96-3
工艺
9
β,γ-双氢维生素K1
64236-23-3
降解
6.8.2残留溶剂
序号
名称
是否订入标准
来源
备注
1
甲醇
是
工艺
2
乙醚
是
工艺
3
乙醇
是
工艺
4
环戊二烯
是
工艺
5
正己烷
否
工艺
6
叔丁醇
否
工艺
6.9化学稳定性
遮光，密闭保存；保质期2年。
原料药需要在20±5℃环境中长期存储。
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