恶性综合征的研究进展.docx

恶性综合征的研究进展.docx

《恶性综合征的研究进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《恶性综合征的研究进展.docx（13页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

恶性综合征的研究进展

恶性综合征的研究进展

恶性综合征在精神科并非罕见，其来势往往凶险，漏诊、误诊率高，潜在性病死率高。

为此笔者对其概念、诊断与鉴别诊断、危险因素及相关问题进行探讨，以供同行参考。

1历史与概念

1.1历史与认识恶性综合征来自于法文syndromemalin，起初表示一种致死性的疾病状态，常由多种原因所致，症状不具有特异性[1]。

此症状群最早在法国受到重视，据文献1956年Ady报道1例，记载了由于每日用氯丙嗪（2500mg）而发生高热、急性虚脱的病例，当时称之为致死性高热症；1962年法国Delay首先提出抗精神病药恶性综合征的名称，简称恶性综合征，他认为这是抗精神病药引起的最严重的副反应；1965年Delay和Deniker又报告2例用氟哌啶醇发生高热、脱水、出汗症状，称为抗精神病药所致恶性症状群[2]。

随后各国开始重视研究。

1968年才有恶性综合征的英文名称。

1976年Meltzer报道1例21岁的精神分裂症患者应用氟奋乃静葵酸酯（25mg）后出现高热、肌强直、昏迷等后给予支持好转，呼吁临床医生注意这类患者与致死性紧张症区别，后者常与抗精神病药无关[1]。

1980年Caroff综合分析全世界60例恶性综合征的报道认为：

这些患者被严重漏诊，他估算使用Delay诊断标准在使用抗精神病药的患者中应有0.5%~1%的发生率。

1986年全世界报道300例[1]。

90年代以来我国的认识和报道也增多。

1.2概念

恶性综合征是指以高热、意识障碍、肌强直、木僵、缄默伴多种自主神经障碍（如出汗、心动过速等）为主要临床特征的一组综合征[3]。

为严重药源性副作用，主要见于抗精神病药、抗躁狂药、抗抑郁药等治疗精神疾病的过程中，其来势凶险，因此也称为药源性恶性症状群、神经阻滞剂所致的恶性综合征、药源性恶性综合征，简称恶性综合征。

1.3个人观点

恶性综合征是治疗精神障碍药物所致的严重副作用，但治疗精神障碍的药物并非是造成恶性综合征惟一的原因；恶性综合征常见于精神科，在他科并非不见；恶性综合征的每个症状都不具有特征性，但重视、认识后，早期诊断治疗并非难事；恶性综合征不一定都在应用抗精神病药之后发生，部分病例在治疗舞蹈症服用多巴胺耗竭剂时、应用抗抑郁剂时、抗抑郁剂合并单胺氧化酶抑制剂时、抗帕金森病药物治疗突然撤药时都可能发生；应用恶性综合征的名称比应用恶性症状群、抗精神病药所致恶性症状群、药源性恶性症状群、神经阻滞剂所致恶性症状群的名称较为合理，属形态性质综合征。

2流行病学

2.1发生率与漏诊

一般认为恶性综合征较为少见，但临床工作中并非如此。

据资料报道发病率：

0.02%~3.23%[1]；据80年代资料调查估计其发生率在1%左右[2]。

Pope等（1986）检查483例应用抗精神病药物治疗1年的患者，7例确定患有恶性综合征（1.4%），其中4例漏诊（4/483），漏诊率0.828%，他认为恶性综合征比想象的要多[1]。

近年来随着人们认识水平的提高，对其研究的重视，典型性恶性综合征相对较为罕见，不典型性恶性综合征相对较为增多，漏诊的多为非典型性表现者。

例如出现的肌肉紧张可能被误认为药物副作用；出现的意识障碍被错误的认为系患者病情加重或没得到有效的控制；植物神经紊乱被忽视，更重要的是重视了典型的症状而忽视非典型性症状的存在。

2.2病死率

据资料调查报道恶性综合征60年代及以前病死率占76%；70年代病死率占22.7%；80年代的病死率占14.9%；90年代的病死率占11.6%，平均病死率20.7%[2]。

病死率降低的可能原因：

对精神病认识水平的提高，用药更趋合理；典型性恶性综合征很少发生，不典型性也能较好地识别；能早期发现，及早治疗；对恶性综合征诊断标准的发展和理解；治疗方法的不断改进。

2.3人群特点及危险因素

男性多于女性，老年与儿童用药者多发，合并躯体疾病者多见，合并用药者及不规范用药者多发，用长效制剂、高效价者多见，有过度兴奋、持续不眠、营养不良、拒食、脱水等因素者易发，夏季多见[4]。

既往有过恶性综合征发生的患者[5]。

3临床表现与诊断

3.1临床表现

主要有高热、肌张力增高、缄默、意识障碍和多伴有植物神经症状如心慌、出汗（大汗淋漓）、血压不稳。

高热和肌肉强直往往同时发生或紧随，约40%患者体温高达40℃。

体温增高是恶性综合征的特征，药物影响体温调节中枢和肌肉强直，二者使体温升高；另一个特征是在体温升高的同时大汗淋漓共存。

应该注意：

目前随着不典型性抗精神病药的发展和应用，部分恶性综合征患者并不一定出现肌张力增高。

辅助检查没有特异性，主要表现为白细胞升高，血清肌酸磷酸肌酶（CPK）升高，发生于95%的患者。

肝功丙氨酸转氨酶（AST）、天冬氨酸转氨酶（ALT）升高。

脑电图50%异常，主要是非特异性慢波，脑脊液检查95%正常。

3.2诊断目前尚无统一诊断标准，但临床中有人提出了操作性的标准[6]。

3.2.1Levenson标准（1985）提出了恶性综合征的3个主要症状标准（高热、肌肉强直、CPK增高）或者高热、肌肉强直外加下述6个症状中的任何4项：

心率增加、血压异常、呼吸短促、意识改变、大汗、白细胞增高。

如果病史支持，确诊率很高。

缺点：

过于严格，没有肌张力增高的情形照样仍可诊断恶性综合征，例如Clzanpine所致恶性综合征与一般恶性综合征不同很少出现锥体外系副反应，很少出现CPK增高；对于诊断非典型性恶性综合征不利；很难与中暑性高热、5-HT综合征区别。

3.2.2DSM-4恶性综合征的研究用诊断标准：

①使用抗精神病药物之后出现严重的肌肉强直和体温升高。

②下述症状任何2项或2项以上。

a）大汗；b）吞咽困难；c）震颤；d）大小便失禁；e）意识改变；f）缄默；g）心动过速；h）血压不稳；i）白细胞增高；j）肌肉损伤的实验室证据、例如CPK增高；k）上述情况不是使用其他物质、神经科疾病、躯体疾病所致；l）上述情况不能由某种精神疾病来更好地解释。

3.2.3在临床实践中，上述标准都较为严格，精神科使用这个标准较为实用[1、2]。

①发病1周内使用了抗精神病药物；②高热，体温大于38℃；③肌肉强直；④具有下述症状中的3项或3项以上。

a）意识改变；b）心动过速；c）血压不稳；d）呼吸急促或缺氧感；e）CPK增高或肌红蛋白尿；f）白细胞增高；g）代谢性酸中毒。

⑤以上症状不是由全身性疾病或者神经科疾病所致。

3.2.4笔者认为：

虽然恶性综合征的每一个症状不具有特异性，但临床上报道的恶性综合征都具有惊人的相似性、一致性。

临床上也极少见将其他疾病误诊为恶性综合征，相反的是恶性综合征被误诊、漏诊的报道常见于报道。

所以适当地放宽恶性综合征的诊断条件有利于临床治疗。

由于恶性综合征的治疗是停药观察、支持治疗，即使将其他病误为恶性综合征也就是几天，很快就会明辨；在精神科中另一方面必须注意，典型的恶性综合征易于诊断但病死率高，不要等待疾病的典型性出现才处理。

非典型性的恶性综合征确诊有难度，实践证明有很多误诊、漏诊的原因是“没想到”；在临床实践中不要过分追求高热和肌强直的一致出现，目前许多新型非典型性抗精神病药有时未必一定出现肌强直。

4治疗原则

对于恶性综合征目前没有特效的方法，关键点在于早发现、早诊断、及时停用抗精神病药是最基本的措施。

总体的原则是停用抗精神病药；积极排解；支持治疗，预防水电解质紊乱；对症治疗，降温（以物理性降温为主）、肌松剂、多巴胺受体激动剂；预防并发症的发生。

5鉴别诊断

致死性紧张症：

最主要的鉴别要点是致死性紧张症没有抗精神病用药史。

热射病：

主要特点是在高温环境下出现高热、意识障碍，但一般没有出汗、肌强直。

5-HT综合征：

二者都可有意识障碍、高热、自主神经的障碍，但5-HT综合征多有抗抑郁药或合并其他药引起，起病急，多在合并用药或加药数小时内发生，以意识模糊、轻度躁狂的精神改变为首发症状，共济失调、腱反射亢进、肌振挛、心动过速表现比恶性综合征常见。

恶性高热：

主要表现为高热、肌肉收缩、代谢性酸中毒、自主神经不稳定，但它主要是由于麻醉药物或肌松剂引起，可有明显的家族史。

参考文献

1孟凡强，张彤珍，甘一方.精神科主治医师336问[M].北京：

中国协和医科大学出版社.2000，341~352

2郑瞻培.恶性症状群[J].上海精神医学，1991，3（增刊）：

70~73

3王祖承.精神科综合征[M].上海医科大学出版社.1999，221

4郑一瑾，王高华.神经阻滞剂恶性综合征研究进展[J].国外医学·精神病学分册，2003，30（4）：

220~223

5黄雄，陈国强，林振强.恶性症状群的危险因素[J].上海精神医学，1995，7（4）：

264~266

6郑瞻培.精神科疑难病例鉴析[M].上海医科大学出版社.2003，357

恶性综合征（NMS）由Deley等［1］于1960年首先报道，是一种与抗精神病药治疗有关的严重并发症，以高热、肌强直、自主神经功能紊乱和精神状态改变为特征。

若不及时发现和治疗，死亡率较高。

为提高临床医生对NMS的认识，笔者对其研究进展综述如下。

1发生率

既往估计抗精神病药导致NMS的发生率高达3%，新近资料提示发生率为0．01%～0．02%［2］。

发生率的下降可能与对NMS的认识增加，用药谨慎及广泛应用非典型抗精神病药等因素有关。

2危险因素

某些临床、躯体及代谢因素与NMS的发生有关，如激越、脱水、约束、既往存在中枢神经系统多巴胺（DA）活动及受体功能异常、铁缺乏等［2-3］。

几乎所有的患者在NMS发生前均存在躯体耗竭及脱水［4］。

在某些病例环境温度升高是影响因素［2］。

15%～20%的患者既往有NMS发生史［5］。

几乎所有的DA拮抗剂均与NMS有关，高效价药物较低效价及非典型抗精神病药发生NMS的危险性增大［2］。

肠道外给药、剂量骤增骤减及药物剂量大是发生NMS的危险因素［4］。

在应用抗精神病药处理谵妄患者时，发生NMS的危险性增加［6］。

3病理生理机制

NMS的确切病理生理机制至今未明。

已有研究表明，其发生机制是复杂的，涉及一系列神经生化和神经内分泌系统功能失调。

抗精神病药引起的DA阻断作用可能起到了重要的扳机作用［2，7，8］。

支持这一假说的证据有:

①停用DA受体激动剂可促发NMS样症状;②所有与NMS有关的药物均有DA受体阻断作用;③NMS的危险性可被DA受体亲和剂纠正;④DA受体激动剂可治疗NMS症状;⑤具有中枢DA通路损害的患者可出现NMS样临床症状;⑥急性NMS患者脑脊液中DA代谢产物高香草酸水平较低，提示存在DA功能低下［2，9］。

4临床特点

急性起病，通常发生于开始用药的1～2周内，也可发生在一种药物初用或增加剂量时，或是更换药物及合并用药时，停用DA受体激动剂时也可发生。

约16%的患者在用药后24h内发生，66%的患者在用药后1周内发生，几乎所有患者在用药后30d内发生［5］。

一旦发生，90%以上的患者在48h内出现典型的临床表现。

80%以上的患者在NMS发生前有精神症状与躯体方面的变化。

临床表现以发热、强直、震颤和自主神经系统症状最具特征性。

自主神经系统症状包括大量出汗、排尿困难（尿潴留）、心跳、呼吸加速，血压波动，流涎及皮脂腺增多等。

意识障碍包括昏睡、谵妄、昏迷。

开始以意识范围缩窄、注意受损、行为紊乱为主，逐渐从兴奋转向抑制，终至昏迷［10］。

实验室检查阳性结果尽管对NMS无诊断特异性，但对排除其他疾病或并发症具有重要意义。

NMS患者可有血浆肌酸磷酸激酶、醛缩酶、氨基转移酶及乳酸脱氢酶浓度升高。

可出现代谢性酸中毒，组织缺氧，血清铁浓度降低，儿茶酚胺水平及白细胞升高［2］。

95%以上的患者脑脊液检查正常。

神经影像学检查一般在正常范围。

脑电图检查显示与代谢性脑病相一致的弥漫性慢波［5］。

对许多病例而言，NMS是自限性的，停药后平均恢复时间为7～10d，63%的患者在1周内恢复，几乎全部在30d内恢复［5］。

Levinson等［11］报道79%的NMS患者完全康复，8%死亡。

也有报道在NMS的急性期症状缓解后，残留紧张症及帕金森病症状数周［12］。

5鉴别诊断

5．1中枢神经系统感染尤其是病毒性脑炎有时难以与NMS相鉴别，但病毒性脑炎有病毒感染的前驱症状、头疼、脑膜刺激征、癫疒间发作、神经系统的定位体征、脑脊液及神经影像学改变。

影响到中脑和脑干的结构性病变以及罕见的非惊厥性癫疒间持续状态可酷似NMS，应注意鉴别［2］。

5．2致死性紧张症为病因不明、急性起病、病死率极高的临床综合征。

其临床表现类似NMS。

有学者认为，NMS可被定义为药物引起的医源性恶性紧张症的一种形式［13］。

某些临床特征，如在用药后出现帕金森症状，高热及木僵，缺乏潜在的精神障碍等提示药物引起的恶性紧张症（如NMS）;而原发性恶性紧张症是由精神障碍的进展所致。

无论NMS及恶性紧张症，均须停用抗精神病药。

一旦停药，许多NMS发作是自限性的，而在原发性恶性紧张症，应用抗精神病药无效甚至是有害的。

电休克可用于恶性紧张症的治疗，对NMS也有效［2］。

5．3恶性高热症其特征是潮气末二氧化碳浓度升高、肌张力亢进、高热和代谢性酸中度。

由吸入性麻醉剂所致，症状与NMS相似之处甚多，如突然出现高热、肌强直、心率增快等，但该病常见的血红蛋白尿、肌红蛋白尿及高血钾引起的心脏异常如心电图改变等罕见于NMS。

体检时，皮肤往往呈现为发绀区与鲜红色斑形成对比的花斑状［14］。

另外，恶性高热症患者在手术中出现症状，具有原发性骨骼肌肉障碍，可有术中恶性高热的家族史［15］。

5．45-羟色胺（5-HT）综合征NMS和5-HT综合征都有高热、意识障碍和植物神经功能不稳，但后者多由5-HT能药物引起，包括选择性5-HT再回收抑制剂，三环类抗抑郁剂，单胺氧化酶抑制剂（包括吗啉恶酮）及治疗偏头痛的药物等。

用药后数小时即起病，以意识模糊和轻躁狂为首发症状，其中共济失调、腱反射亢进和肌震挛症状比NMS常见［14］。

6治疗

6．1支持和对症治疗有报道给予碱化液体，甚至负荷量碳酸氢盐对预防肾功能衰竭有益［16］。

保持气道通畅，应用抗生素防治感染。

严密监测并发症，加强对心脏、呼吸和肾功能的保护。

6．2药物治疗NMS是自限性疾病，对于许多病例而言，停用致病药物，支持和对症治疗可使症状缓解。

若经支持和对症治疗症状无好转，可考虑药物治疗:

①苯二氮艹卓类药可改善NMS症状和预后。

应用劳拉西泮，初始剂量1～2mg，是急性NMS尤其是伴有轻度紧张症状患者的一线治疗［2］;②DA受体激动剂如溴隐亭和金刚烷胺等可逆转NMS的帕金森症状，可缩短恢复时间，降低病死率［17］。

金刚烷胺初始剂量200～400mg/d分次口服或通过胃管给药。

溴隐亭初始剂量2．5mg，2～3次/d口服，必要时，每天增加2．5～7．5mg，至45mg/d。

溴隐亭可恶化精神病和低血压，引起恶心、呕吐。

缺血性心脏病禁用［11］。

过早停用溴隐亭可使部分病例症状反复［2］;③肌肉松弛剂硝苯呋海因，可快速逆转高热和肌强直，当患者具有极度高热，肌强直和高代谢状态时可用，但过早停药可使症状反复［2］。

Meta分析提示，单用硝苯呋海因治疗，可使80%的患者症状改善，缩短恢复时间，使病死率减半［17］。

可与苯二氮艹卓类药或DA受体激动剂合用，但不宜与钙通道阻滞剂合用，因可引起心血管功能衰竭。

治疗剂量初始为1～2．5g/kg静脉注射，而后1mg/kg，1次/6h，发热和肌强直缓解后，逐渐减量或改为口服。

主要不良反应为呼吸功能及肝功能损害。

阻塞性肺病、重症肌无力及肌病患者禁用［10］。

6．3电休克治疗电休克对支持治疗和药物治疗无效的NMS患者有效，对原发性恶性紧张症同样有效，对残留紧张症及帕金森病的患者也有效［18］。

Addonizio等［19］提出在以下情况时可考虑使用电休克治疗:

①持续性兴奋的NMS;②与精神分裂症紧张型难以鉴别者;③曾出现NMS，治疗恢复后，再使用抗精神病药导致NMS复发者。

可选用双侧电极，6～10次治疗。

电休克治疗NMS是相对安全的，但对于有横纹肌溶解的患者在麻醉时使用琥珀胆碱应慎重，以免出现高血钾症及心血管并发症［2］。

参考文献:

［1］DeleyJ，PichotP，LempérièreT，etal．Unneuroleptiquemajeurnon-phénothiazineetnonréserpinique，I＇halopéridol，dansletraitementdespsychoses［J］．AnnalesMédicopsychologique，1960，118:

145-152．

［2］StrawnJR，KeckPEJr，CaroffSN．Neurolepticmalignantsyndrome［J］．AmJPsychiatry，2007，164:

870-876．

［3］RosebushPI，MazurekMF．Serumironandneurolepticmalignantsyndrome［J］．Lancet，1991，338:

149-151．

［4］KeckPEJr，PopeHGJr，CohenBM，etal．Riskfactorsforneurolepticmalignantsyndrome［J］．ArchGenPsychiatry，1989，46:

914-918．

［5］CaroffSN．Neurolepticmalignantsyndrome［J］．PsychopharmacolBull，1988，2

4:

25-29．

［6］SeitzDP，GillSS．Neurolepticmalignantsyndromecomplicatingantipsychotictreatmentofdeliriumoragitationinmedicalandsurgicalpatients:

casereportsandareviewoftheliterature［J］．Psychosomatics，2009，50:

8-15．

［7］MannSC，CaroffSN，FricchioneG，etal．Centraldopaminehypoactivityandthepathogenesisoftheneurolepticmalignantsyndrome［J］．PsychiatrAnn，2000，30:

363-374．

［8］GurreraRJ．Sympathoadrenalhyperactivityandtheetiologyofneurolepticmalignantsyndrome［J］．AmJPsychiatry，1999，156:

169-180．

［9］NisijimaK，IshiguroT．Cerebrospinalfluidlevelsofmonoaminemetabolitesandgamma-aminobutyricacidinneurolepticmalignantsyndrome［J］．JPsychiatrRes，1995，27:

233-244．

［10］王祖承．精神科综合征［M］．上海:

上海医科大学出版社，1999:

212-216．

［11］LevinsonDF，SimpsonGM．Neuroleptic-inducedextrapyramidalsymptomswithfever:

heterogeneityofthe“neurolepticmalignantsyndrome”［J］．ArchofGenPsychiatry，1986，43:

839-848．

［12］CaroffSN，MannSC，KeckPE，etal．Residualcatatonicstatefollowingneurolepticmalignantsyndrome［J］．JClinPschopharmacol，2000，20:

257-259．

［13］FinkM．Neurolepticmalignantsyndromeandcatatonia:

oneentityortwo?

［J］．BiolPsychiatry，1996，39:

1-4．

［14］BoyerEW，ShannonM．TheSerotoninSyndrome［J］．NEnglJMed，2005，352:

1112-1120．

［15］CaroffSN，RosenbergH，MannSC，etal．Neurolepticmalignantsyndromeintheperioperativesetting［J］．AmJAnesthesiol，2001，28:

387-393．

［16］StrawnJR，KeckPEJr．Earlybicarbonateloadinganddantroleneforziprasidone/haloperidol-inducedneurolepticmalignantsyndrome（letter）［J］．JClinPsychiatry，2006，67:

677．

［17］RosenbergMR，GreenM．Neurolepticmalignantsyndrome:

reviewofresponsetotherapy［J］．ArchInternMed，1989，149:

1927-1931．

［18］TrollerJN，SachdevPS．Electroconvulsivetreatmentofneurolepticmalignantsyndrome:

areviewandreportofcases［J］．AustNZJPsychiatry，1999，33:

650-659．

［19］AddonizioG，SusmanVL．ECTasatreatmentalternativeforpatientswithsymptomsofneurolepticmalignantsyndrome［J］．JClinPsychiatry，1987，48:

102-105．

治疗与预防􀀁

恶性综合征的治疗主要应早期发现,立即停用抗精神病药、静脉输液,纠正水电解质、酸碱平衡紊乱,物理降温,治疗合并症,密切观察呼吸、循环及肾功能,积极行支持、对症治疗,加强护理.

恶性综合征的预防应注意患者的躯体情况,用药宜小剂量开始尽量避免胃肠道外大剂量、快速给药、合并给药及骤增骤减精神药物.预防的关键在于合理使用精神药物,普及对恶性综合征的有关知识.

恶性综合征（NeurolepticMalignantSyndrome，NMS）是一组少见却可能致命的临床症候群。

它通常由服用抗精神病药诱发，临床表现以高热、肌强直、意识障碍、锥体外系症状、自主神经功能紊乱为特征，实验室检查特点是血肌酸激酶（CK）升高