氯化钠注射液稳定性试验验证方案设计.docx
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氯化钠注射液稳定性试验验证方案设计
安徽捷众生物化学有限公司
0．9%氯化钠注射液稳定性试验
验证方案
文件编号：
QY.TS.01.001–00
批准日期：
年月日实施日期：
年月
安徽捷众生物化学有限公司
文件审批表
文件名称：
0.9%氯化钠注射液稳定性试验验证方案
文件编号：
QY.TS.01.001–00
文件提出部门：
质量控制部∕QC
文件起草目的：
新订□修订□
文件起草人（签字）：
完成日期：
年月日
文件会审部门
文件审核人（签字）
审核日期
质量管理部
年月日
质量保证部∕QA
年月日
质量控制部∕QC
年月日
生产部
年月日
工程（设备）部
年月日
文件批准人（签字）：
批准日期：
年月日
文件实施日期：
年月日起实施
文件编制依据：
1、卫生部：
《药品生产质量管理规范》2010年修订版和修订附录
2、《中华人民共和国药典》（二部）2010年版附录
文件复制人：
校对人：
复印份数：
复制日期：
年月日
颁发部门：
质量管理部
分发单位：
备注：
安徽捷众生物化学有限公司
0．9%氯化钠注射液稳定性试验
验证方案
1.概述
2.验证的目的及原则
2.1验证的目的
2.2验证的原则
3.验证准备
3.1验证涉及部门
3.2验证人员及职责
3.3验证试验前准备
4.验证的仪器设备
5.稳定性试验的基本要求
5.1取样
5.2基本要求
6.验证的项目
6.1影响因素试验
6.1.1高温试验
6.1.2高湿度试验
6.1.3强光照射试验
6.2加速试验
6.3长期试验
7.验证结果与总体评估
7.1验证结果
7.2验证总体评估
安徽捷众生物化学有限公司
0．9%氯化钠注射液稳定性试验验证方案
编号
QY.TS.01.001-00
页数
共页
制定人
制定日期
年月日
修订日期
年月日
审核人
审核日期
年月日
颁发部门
质量管理部
批准人
批准日期
年月日
生效日期
年月日
分发部门
相关部门
1.概述
1.1药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。
1.2稳定性研究是药品质量控制研究的内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关，其具有阶段性特点，贯穿原料药（API）制剂产品及中间产物的药品研究与开发的全过程，一般是与药品的临床研究，在药品临床研究期间和和上市后还应继续进行稳定性监测和研究。
2.验证的目的及原则
2.1验证的目的
2.1.1稳定性试验的目的是考察原料药，中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件下随时间变化的规律，为药品的生产包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保证临床用药的安全。
2.1.2并通过持续稳定性考察可以检测在有效期内药品的质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
2.2验证的原则
2.2.1上市前研发阶段应进行全面的稳定性试验，以得到注册所有数据。
在数据用于证明环境因素对产品特性的影响，已确定包装贮存条件、复验周期（API而言）和有效期。
2.2.2已上市阶段，产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察。
监测已上市的药品的稳定性以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），也用于考察产品上市后包装、质控、使用条件等诸多方面重大的变更对产品稳定性的影响。
3验证准备
3.1验证涉及部门：
生产部、工程部、质量部
3.2验证人员及职责
验证人员及职责一览表
验证
验证人员与职责
组长
汪雪婷
负责组织验证方案及报告的起草,人员培训，验证实施安排、验证数据分析
副组长
孙卫
负责验证方案及报告的起草，人员培训，验证检验安排、检验数据审核
成
员
QA
负责设备运行调试及运行确认检查
QA
负责过程质量监控
QC
负责验证过程设备运行操作及相关数据记录
QC
负责验证过程中检测
3.3验证试验前准备
3.3.1供试品名称：
0.9%氯化钠注射液
批号：
110800111080021108003
规格：
250ml：
2.25g
3.3.2试药试剂：
硫代乙酰胺试液2%糊精溶液2.5%硼砂溶液荧光黄指示液硝酸银滴定液（0.1mol/L）鲎试剂细菌内毒素硫乙醇酸盐流体培养基营养肉汤培养基75%酒精金黄色葡萄球菌〔CMMCC（B）26003〕等
3.3.3仪器：
集菌器无菌培养皿无菌移液管烧杯玻璃棒洗耳球锥形瓶容量瓶滴定管铁架台试管等
3.3.4标准缓冲液：
醋酸盐缓冲液（PH=3.5）苯二甲酸盐标准缓冲液、磷酸盐标准缓冲液等
4验证的仪器设备
仪器设备一览表
名称
序号
设备仪器名称
规格型号
使用人
使用日期
备注
1
药物稳定性试验箱
LRH-550-YG
2
生化培养箱
SPX-150B-Z
3
立式压力蒸汽灭菌器
YXO-LS-50SⅡ
4
酸度计
PHS-3C
5
澄明度检测仪
YB=Ⅱ
6
分析天平
FA2104B
7
渗透压摩尔浓度
STY-2
8
智能微粒检测仪
GWJ-4A
9
霉菌培养箱
MJX-250B-Z
10
标准型净化工作台
SW-CJ-2A
11
微型智能集菌仪
ZW-808A
备注：
以上仪器设备需要确认与验证的均应以按要求验证
4.1贮存样品应有足够的贮存空间，用于稳定性试验样品贮存的设备应按要求进行确认、校正、及其维护，保证处于稳定状态。
温度、湿度的布点测定应建议与设备确认，再确认同步进行。
4.2样品的贮存设备（例如恒温恒湿箱）必须进行监控（计算机系统自动监控，或者手记录等），维持温度和湿度水平位于规定的范围内。
此监控检查必须正确记录，计算机系统自动监控应实行访问控制，相关人员必须接受适当培训。
设备应有报警系统提示，如果发生控制系统故障失控，必须与紧急计划中规定后续行动，并对异常情况有及时的记录和调查。
4.3例如，一旦设备发生故障或停电，此设备应紧急通知相应人员或供应商进行处理，并同时记录故障现象及紧急处理行动，设备贴“不得使用”警告标示。
同时，贮存的样品应考虑按一下方式处理：
4.3.1启动备用设备
4.3.2启动其他应急措施
4.3.2.1委托有资质的第三方负责样品的贮存，委托应严格按照法规和委托合同执行。
4.3.2.2降低贮存条件
4.3.2.2.140℃／75%RH条件下样品可以逐步地转移至30℃／75%RH,30℃／65%RH,30℃／自然环境湿度，25℃／60%RH，25℃／自然环境湿度等条件。
4.3.2.2.230℃／65%RH条件下样品可以逐步地转移至30℃／自然环境湿度,25℃／60%RH，25℃／自然环境湿度等条件。
4.3.2.2.325℃／60%RH条件下样品可以逐步地转移至25℃／自然环境湿度。
4.3.2.2.430℃／75%RH条件下样品可以逐步地转移至30℃／65%RH，30℃／自然环境湿度，25℃／60%RH，25℃／自然环境湿度。
4.3.2.2.5相应的贮存时限可相应延长，并要有记录
4.3.2.2.6所有的样品转移均应及时记录与样品贮存台账
5稳定性试验的基本要求
5.1取样
5.1.1样品必须按照稳定性试验计划从恒温恒湿箱和其他贮存条件下按标准操作规程要求取出，一般可以在一个允许的时间偏差内进行。
例如对与实验点间隔至少为一年，则偏差为一个月是可以接受的。
对于短期试验点，允许的时间偏差应适当减少，并应于相应的标准操作规程中予与规定。
例如，在长期稳定性试验的第三个月的试验点，早于或晚于2周的预设时间是可以接受的。
5.1.2对于影响因素等强度试验和加速实验条件，样品一般不推荐早于计划取样时间取出。
5.1.3对于有效期月试点的取样必须按时取出并进行检验。
若在节假日则推迟1～3天取样，或加班取样，并对样品按标准操作规程规定贮存样品，或对其检验。
若长期放假则必须按规定时间点取样检测。
5.1.4任何附加于计划外的实验间隔点取样，必须经由责任受权人签字批准，并登记在册必须有足够的样品用于余下的稳定性研究。
5.1.5从恒温恒湿箱或异于室温环境取出的稳定性实验样品，应存放于适宜的贮存条件等待检验，并有明显标示。
5.1.6样品取出后，应做标记，，并记录与相应的记录中，进行检验。
5.2稳定性试验包括影响因素试验，加速试验与长期试验。
影响因素用一批氯化钠注射液进行。
加速试验与长期试验要求用三批氯化钠注射液供试品进行。
5.3氯化钠注射液供试品应是一定规模生产的，供试品的量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，氯化钠注射液合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。
5.4氯化钠注射液供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
5.5研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
5.6加速试验与长期试验所用氯化钠注射液供试品的包装应与上市产品一致。
5.7由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者承诺在获得批准后，从放大试验转入大规模，转入大规模生产时，对最初通过生产验证的三批大规模生产的产品任需进行加速试验与长期稳定性试验。
6验证的项目
6.1影响因素试验
6.1.1影响因素试验此试验是在比加速试验更激烈的条件下进行，其目的是为了探讨药物的固有稳定性，了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺包装贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。
6.1.2高温试验
6.1.2.1高温试验供试品开口至适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性考擦项目进行检测。
若供试品有明显变化（如含量低于规定限度）则在40℃条件下同法进行试验，若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。
6.1.3高湿度试验
6.1.3.1高湿度试验供试品开口置于恒温恒湿密闭容器中，在25℃分别与相对湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察要求检测，同时准确称量实验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。
6.1.3.2若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75℃±5%条件下，同法进行试验，若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。
6.1.3.3恒湿条件下可在密闭容器如干燥器下部放置饱和食盐溶液，根据不同相对湿度要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5～60℃），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃）.
6.1.4强光照射实试验
6.1.4.1强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱中或其他适宜的光照装置内内，与照度为4500Lx±500Lx的条件下放置10天，于0天、第5天和第10天取样，按照稳定性考察重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。
6.1.4.2实验条件：
将样品置于4500LX±500LX光照条件
6.1.4.3实验方法：
按药品质量标准检验方法于0天、5天、10天取样检测
6.1.4.4放置方式：
倒置
药品
批号
袋批
号
检测项目
性状
pH值
重金属
摩尔渗透压浓度
细菌内毒素
可见异物
不溶性微粒
无菌
含量
标准规定
时间
应为无色的澄明液体味微咸
4.5
～
7.5
不得过千万分之三
260mOsmol/kg～320mOsmol/kg
小于0.5EU/ml
应符合规定
每1ml中含微粒10um以上者不得过25粒
每1ml中含微粒25um以上者不得过3粒
应符
合规
定
规定
0.850%
～
0.950%
1108001
1108001
1
1
1
0天
2011.09.20
5天
2011.09.25
10天
2011.09.30
1108002
1108001
0天
2011.09.20
5天
2011.09.25
10天
2011.09.30
1108003-1
1108001
0天
2011.09.20
5天
2011.09.25
10天
2011.09.30
强光照射实试验考察表
6.2加速试验
6.2.1加速试验此项试验是在规定的条件下进行的。
其目的是通过加速药物的化学和物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。
6.2.2氯化钠注射液供试品要求三批，按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度25%±5%的条件下放置6个月。
所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行监测，在试验期第1个月、第2个月、第3个月、6个月末分别取样一次。
按稳定性重点考察项目进行检测。
加速试验考察表
药品
批号
袋批
号
检测项目
性状
pH值
重金属
摩尔渗透压浓度
细菌内毒素
可见异物
不溶性微粒
无菌
含量
标准规定
时间
应为无色的澄明液体味微咸
4.5
～
7.5
不得过千万分之三
260mOsmol/kg～320mOsmol/kg
小于0.5EU/ml
应符合规定
每1ml中含微粒10um以上者不得过25粒
每1ml中含微粒25um以上者不得过3粒
应符
合规
定
规定
0.850%
～
0.950%
1108001
1108001
1
1
1
0天
2011.09.20
5天
2011.09.25
10天
2011.09.30
1108002
1108001
0天
2011.09.20
5天
2011.09.25
10天
2011.09.30
1108003-1
1108001
0天
2011.09.20
5天
2011.09.25
10天
2011.09.30
6.3长期试验
6.3.1长期试验是接近药物的实际贮存条件下进行，其目的是为了制定药物的有效期提供依据。
6.3.2氯化钠注射液供试品三批，市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度40%±5%的条件下放置18个月，每3个月取样一次，分别与0个月、3个月、6个月、9个月、12
药品
批号
袋批
号
检测项目
性状
pH值
重金属
摩尔渗透压浓度
细菌内毒素
可见异物
不溶性微粒
无菌
含量
标准规定
时间
应为无色的澄明液体味微咸
4.5
～
7.5
不得过千万分之三
260mOsmol/kg～320mOsmol/kg
小于0.5EU/ml
应符合规定
每1ml中含微粒10um以上者不得过25粒
每1ml中含微粒25um以上者不得过3粒
应符
合规
定
规定
0.850%
～
0.950%
1108001
1108001
1
1
1
0天
2011.09.20
5天
2011.09.25
10天
2011.09.30
1108002
1108001
0天
2011.09.20
5天
2011.09.25
10天
2011.09.30
1108003-1
1108001
0天
2011.09.20
5天
2011.09.25
10天
2011.09.30
长期试验考察表
个月、18个月取样按稳定性重点考察项目进行检测。
7.验证结果与总体评估
通过对0.9%氯化钠注射液三批药品进行的强光照射试验、加速试验及长期试验所有实验结果都符合质量标准，证明0.9%氯化钠注射液具有良好的稳定性符合预定用途。
升级会员 