001GHL220型湿法混合制粒机.docx
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001GHL220型湿法混合制粒机
文件编号:
DS-D01-001
版号:
A/0
GHL-220型湿法混合制粒机
清洗验证方案
起草人 起草日期
审核人 审核日期
批准人 批准日期
生效日期
业股份有限公司
目录
1引言
1.1验证小组人员及责任
1.2概述
1.3验证目的
1.4相关文件
2验证内容
2.1原理
2.2执行的清洗程序
2.3确定设备最难清洗部位
2.4设备生产的一组产品
2.5取样位置
3取样条件
4分析方法
5接受标准
6时间进度
7验证周期
8结果评价和建议
9验证记录空白样张
10验证报告空白样张
验证方案审批表
方案名称：
GHL-220型高效湿法混合制粒机清洗验证方案
制定人
签字
日期
姓名
职务
于桂莉
工艺技术员
审核会签人
批示
签字
日期
部门
职务
姓名
质检部
部长
孙影
生产部
部长
杨国琴
动力设备部
部长
刘长生
化验室
主任
金渊红
批准人
批示
签字
日期
部门
职务
姓名
领导
副总经理
陶进贤
1引言
1.1验证小组人员及责任
1.1.1验证小组人员
小组职务
姓名
所在部门
职务
组长
陶进贤
公司领导
副总经理
组员
刘长生
动力设备部
部长
组员
杨国琴
生产部
部长
组员
孙影
质检部
部长
1.1.2责任
验证小组组长-负责方案起草、方案实施全过程的组织和验证报告。
验证小组组员-分别负责方案实施中具体工作。
1.1.3验证工作中各部门责任
验证工作领导小组-负责验证方案的批准；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的审批；负责验证项目合格单的发放。
生产部-负责配合设备部与车间完成验证工作。
生产车间-负责厂房清洁，配合各部门验证的实施。
质检部-负责验证的协调工作，负责组织编写验证方案，以保证本验证方案规定项目的顺利实施；负责湿法制粒机清洁验证周期的确认；根据验证结果整理验证报告，报验证工作领导小组批准。
动力设备部-负责验证的实施；负责仪器、仪表的校正；负责设备的安装、调试，并作好相应的记录；负责收集各项验证记录，报验证领导小组；负责起草湿法制粒机系统操作、维护保养及参与制定设备清洁的标准操作规程；负责GHL－220型湿法混合制粒机的操作、清洗和维护保养规程。
供应部-为验证过程提供物质支持。
1.2概述
根据GMP要求，在每次更换品种、批号或生产工序完成后，要认真按清洗规程，对设备、容器、生产场地进行清洁。
设备清洁在制药生产中有特殊地位，是防止交叉污染的有效措施，生产设备的清洗是指从设备表面去除可见及不可见物质的过程。
这些物质包括活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、环境污染物质、冲洗水残留物及设备运行过程中释放出的异物。
为正确评估清洗程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洗验证。
本GHL－220型湿法混合制粒机用于制颗粒，为直接接触药品的主要设备，主要接触药品为（氨咖黄敏胶囊、小儿氨酚黄那敏），针对这两个品种对GHL－220型湿法混合制粒机进行清洗验证。
1.3验证目的
设备清洗验证是采用化学分析和微生物检测方法来检查设备按清洁规程清洁后，设备上残留的污染物是否符合规定的限度，证明本设备清洁规程的可行性和可靠性，从而消除了换品种设备清洗不彻底造残留物对下一个生产药品污染的发生，有效地保证药品质量。
1.4验证依据及采用文件
1.4.1药品生产质量管理规范（1998年修订）
1.4.2药品生产质量管理规范（1998年修订）附录
1.4.3中国药典2000版一、二部
1.4.4药品生产验证指南
1.4.5GHL－220型湿法混合制粒机标准操作规程
1.4.6GHL－220型湿法混合制粒机清洁标准操作规程
2验证内容
2.1原理
该验证方法选择最不利清洁情形，即最差条件，首先从考虑活性成分的无显著影响值入手，计算最大允许残留物浓度限度。
然后对冲洗水样及取样棉签样品进行化学检验，对冲洗溶液样品进行化学检验，将所得结果与可接受限度比较，若低于残留物浓度限度，则可证实清洗程序的有效性和稳定性。
设备按清洗程序清洗后，在将要生产的产品中存在已生产产品活性物质的残留量，原则上不能超过活性物质浓度的0.1%。
再利用这个值，计算出化学验证所取样品中允许的活性物质的残留量作为可接受标准限度。
2.2执行的清洗程序:
见本设备清洁规程
执行清洁程序确认见附件1。
2.3确定设备最难清洗部位
GHL－220型湿法混合制粒机最难清洗部位为搅拌桨、切碎刀部分。
2.4设备生产的一组产品
小儿氨酚黄那敏
2.5取样位置
对取样位置的说明：
目前固体制剂车间生产的两个品种所用的GHL-220湿法混合制粒机，在此设备中搅拌桨及切刀表面结构最复杂，加上其表面在机器运行过程中受到冲击使表面光洁度差，所以取样位置选择在此。
3取样条件
3.1清洗设备及验证取样都必需在30万级的环境下进行。
3.2化学取样：
用镊子取棉签在纯化水中湿润，擦拭湿法制粒搅拌、切碎刀位置，每个棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。
将取样后4个棉签放入100ml纯化水用超声波洗涤2分钟。
洗涤液进行吸收度测定。
3.3洗洁精是否冲洗干净的取样不单独进行，与化学取样共样。
4分析方法
4.1化学检验采用紫外分光光度法分析，以纯化水做参比，检验清洗用水的吸收度。
4.2清洗采用紫外分光光度法，用纯化水做参比，检验清洗用水的吸收度。
5接受标准
5.1化学取样可接受标准
5.1.1生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味。
5.1.2最难清洗部位棉签取样，清洗后，每个取样棉签最大允许残留量，即单位为µg/cm2，计算方法如下：
根据国外对残留物浓度限度规定为10mg/kg。
从残留物浓度限度可推导出设备内表面的单位面积残留物限度（表面残留物限度），单位为µg/cm2。
计算前需假设残留物均匀分布在设备内表面上，在下批生产时全部溶解在产品中。
设下批产品的生产批量为B（kg），因残留物浓度为10mg/kg
则残留物总量为Bkg×10mg/kg=10Bmg
单位面积残留物的限度为残留物总量除以设备总内表面积
设设备总内表面积为SA（cm2）
则表面残留物限度L为10B/SA（mg/cm2）
为确保安全，一般应除以安全因子F=10
则L=10B/SA/F（mg/cm2）=103B/SA（µg/cm2）
GHL－220湿法混合颗粒机总内表面积SA（cm2）
表面残留物限度L=1000×340/SA（µg/cm2）
天麻胶囊表面残留物限度L=1000×220/SA（µg/cm2）
5.1.3最终淋洗水取样：
根据理论标准值：
每ml淋洗溶剂中最大允许微生物为≤25CFU/ml。
选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口，每次取样10ml，把此样品均匀分成10份，每份1ml用营养琼脂培养基培养，观察其菌落数与标准值对比，看结果是否合格。
5.2检查硫酸盐标准
取50ml化学取样，加入氯化钡试液2ml，不得发生浑浊。
本清洁验证对洗洁精冲洗检查的说明：
洗洁精的主要成分有直链烷基苯磺酸酯和脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸盐，如果冲洗液取样的硫酸盐检查能达到纯化水的质量要求，说明冲洗干净。
上述结果见检验记录，见附件2，此检查记录共作三次。
6时间进度
根据生产计划安排，这些设备也依计划清洗，三次取样时间如下：
生产时间
生产品种
生产批量
取样时间
检验结果
5月6
小儿氨酚黄那敏
5．4万袋
5月6
合格
5月7
小儿氨酚黄那敏
5．4万袋
5月7
合格
5月8
小儿氨酚黄那敏
5．4万袋
5月8
合格
7验证周期：
每年验证一次
8结果评价和建议
验证工作领导小组负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证项目合格单，确认GHL－220湿法混合制粒机清洁验证周期。
对验证结果的评审应包括：
8.1验证试验是否有遗漏？
8.2验证实施过程中对验证方案有无修改？
修改原因、依据以及是否经过批准？
8.3验证记录是否完整？
8.4验证试验结果是否符合标准要求？
偏差及对偏差的说明是否合理？
是否需要进一步补充试验？
9验证记录空白样张（附件1、附件2）
10验证报告空白样张（附件3）
附件1
GHL－220湿法混合制粒机清洗程序确认记录
设备编号
设备名称
型号
系列号
执行人
确认人
执行日期
年月日
确认日期
年月日
执行清洁程序
实际环境条件
已按本设备清洁规程清洁
已执行□
已确认□
检查人：
检查日期：
年月日
复核人：
复核日期：
年月日
附件2
检验报告书
验证方案号
取样日期
检验编号
报告日期
检验依据
2000版中国药典二部
项目
检验方法
产品名
标准
检验结果
目检
目测、鼻嗅
无可见残留物及残留气味
化
学
检
测
紫外分光光度法
与纯化水吸收度一致
紫外分光光度法
与纯化水吸收度一致
微生物检测
最终淋洗水测定法
≤25CFU/ml
≤25CFU/ml
硫酸盐检查法
按最终淋洗水取样后加氯化钡试液
结论
检查人
日期
复核人
日期
附件3
GHL－220型湿法混合制粒机清洗验证报告
文件编号
验证日期
参加验证人员：
组长：
陶进贤
成员：
刘长生、孙影、杨国琴、于光荣
验
证
情
况
验证项目
验证结果
目检
棉签擦拭法
最终淋洗水测定法
硫酸盐检查法
偏差处理：
最终结论：
审
核
人
所在部门
签字
日期
年月日
年月日
年月日
年月日
年月日
起草人：
年月日
批准人：
年月日
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