参数放行ppt课件.ppt

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1,参数放行法,世界上第一部GMP法规诞生时,人们对GMP的认识尚处于初级阶段,药政管理机构及制药工业界仍然寄望于统计质量控制方法,即通过最终产品的抽样检验来达到控制药品质量的目的。

此后数年的实践使人们越来越清楚地认识到:

基于统计学的取样方法不管多么完善都存在着风险,特别是对于无菌药品;这种风险随着灭菌产品微生物污染程度的降低而增大,以致常常出现在出厂时产品无菌检查合格,但临床使用时仍然有严重不良反应等问题发生。

2,内容1无菌检查的局限性2相对无菌标准的确立3GMP的无菌保证参数放行法4我国生产控制现状5试点企业现场6结束语,参数放行法,3,1无菌检查的局限性无菌检查是一项破坏性试验,因此不得不使用抽样检查的方法。

如果一个灭菌批，其中污染品占1%,从这个批号中抽取n个样品作无菌检查,按照概率的二项分布定律,取不到污染样的概率为P=0.99n,即该批药品通过无菌检查的概率为0.99n。

根据该定律可得到表1的结果。

参数放行法,4,参数放行法,5,对表中的数据进行分析,可以得出下述结论:

无菌检查的可信度很低。

染菌率为1%,样本数为2时（中国药典2005版所规定的无菌检查抽样量）,该批药品误判概率为0.98;即使将样本数增至10（USP23版98增补版所规定的无菌检查最大抽样量）,取不到污染品的概率仍高达0.90,即每作100批无菌检查,仍有90批被错判为合格。

参数放行法,6,批产品的污染率越低,根据无菌检查结果来判定批药品是否无菌的风险就越大。

染菌率为10%而样本数为2时,误判合格的概率为0.81;当染菌率为1%而样本数不变时,误判合格的概率为0.98。

此外,即使是在抽到实际存在的污染品的条件下,仍不能排除无菌检查出现假阴性结果的可能性。

参数放行法,7,无菌检查法还存在另外一个弊端,即有可能将业已发现的阳性结果当作“假阳性”进行复检从而错失检出污染的机会。

因此,凭无菌检查法结果来判别批产品是否无菌并不能确保无菌药品的“无菌”质量。

参数放行法,8,2相对无菌标准的确立随着人们认识的不断提高,药品生产实施质量保证已势在必行,一定意义上而言,质量保证可以理解为标准化质量管理。

用以衡量最终灭菌产品的“无菌标准”除应当具有所必须的安全性外,还必须具有现实性及可验证性的特征。

参数放行法,9,要求药品“绝对无菌”是不现实的,因为它无法用适当的手段加以证实。

但是,为了切实保证注射剂的安全性,GMP迫切要求制订定量的无菌标准,即相对无菌标准。

有了定量的无菌标准：

一方面药政机构可以根据它，对药品生产企业实施有效的管理,另一方面药品生产企业可按这一标准，对注射剂的生产全过程进行验证和监控。

参数放行法,10,美国于1975年在制药工业中率先引入了“相对无菌标准”的概念:

对于最终灭菌产品,污染品存在概率不得超过一百万分之一,即无菌保证值不低于6（对于无菌灌装药品,无菌保证值不低于3）。

该标准于1980年为美国药典所收载,80年代后成为欧洲药典标准。

参数放行法,11,美国FDA1976年颁布的大容量注射剂GMP草案、小容量注射剂GMP草案以及世界卫生组织1977年颁布的GMP规范都特别强调了灭菌程序的验证和生产全过程的监控。

参数放行法,12,因此,可以认为药品无菌标准的确立是GMP的发展产物,它突破了无菌检查的局限性；另一方面,以实施验证及工艺全过程监控为手段的GMP为无菌标准的实施提供了强有力的保证；对产品的污染状况进行监控（测定污染菌的耐热参数D121及单位产品中的污染量N0）,证明灭菌釜冷点处的标准灭菌时间F0（lgN0+6）D121,从而确保最终灭菌产品灭菌后的污染菌存活概率不超过一百万分之一,即无菌保证值不低于6。

参数放行法,13,2005版中国药典要求注射剂药品必须保证无菌,但以两个样品的抽样检查结果为评判依据,并无条件地允许在初检结果为阳性时进行复检。

这就表明我国对注射剂类产品的管理仍然处于定性-半定量的初级阶段。

参数放行法,14,同时,我国药品生产质量管理规范（1998版）要求对灭菌设备的运行状态进行监控、定期验证。

但我国药典尚未规定定量的相对无菌标准。

离开了标准,实现验证的目标就成了一句空话。

因此,我国药典收载国际公认的相对无菌标准已成为与国际接轨的必要条件。

确立了标准,灭菌程序的验证才能真正付之实践。

参数放行法,15,3GMP的无菌保证:

参数放行法无菌药品的无菌特性并非依赖于最终的成品检验,而是取决于药品生产全过程中的严格的GMP监督与管理。

无菌检查只能反映被检样品在实验条件下的“无菌”质量状况（欧洲药典1998增补版第21页）。

欧洲药典及GMP（1997版）都明确指出,药品生产企业在获得药政机构的批准后,可以对最终灭菌药品实行“参数放行”。

参数放行法,16,这里的“参数放行”系指药品生产企业根据生产过程所监控的各项参数（灭菌过程中冷点处产品的标准灭菌时间F0值、灭菌前产品的污染程度N0及污染菌的耐热参数D121值、冷却水的污染状况等）来判断产品是否符合无菌标准,而免除最终灭菌产品的无菌检查。

参数放行法,17,实施“参数放行法”的一个必要条件是必须遵照GMP,使用经过验证的灭菌程序并严格对生产全过程进行监控，以确保各项参数符合验证要求,采取有效措施防止待灭菌品与已灭菌品的混淆,并施行“标签数额平衡”管理。

参数放行法,18,因此,随着验证的深入及监测技术的不断进步,以及人们对GMP认识的不断提高,我们完全能够信赖GMP对无菌保证的承诺而放弃现在仍然强调的“每批必须进行无菌检查”的做法,取而代之的将是“参数放行法”。

参数放行法,19,同“参数放行法”相关的一个技术手段是“生物指示剂监控法”,系将合适的一定量生物指示剂、培养基制成“监控用生物指示剂”样品,置于灭菌釜腔室冷点处随药品一起灭菌。

同时严格对灭菌过程的各项参数进行监控,灭菌后将指示剂样品置于合适条件下培养。

培养后若无微生物生长,且所监控的各项参数符合要求,则表示产品灭菌完全。

参数放行法,20,“生物指示剂监控法”可取代产品的无菌检查,其最大优点是能够消除实验操作及环境不当所造成的“假阳性”污染。

国内药检机构曾对无菌检查作深入研究,发现被检样品的不确定性导致了检验结果的明确性与模糊性共存、重现的随机性及可比性的局限性等矛盾特性。

参数放行法,21,我国药政机构正逐渐将药品质量控制的重心由最终的成品检验转至药品生产全过程的控制,原国家医药管理局颁布的大容量注射剂实施GMP指南提出灭菌程序的F0值大于8并经验证,也提出了对生产全过程进行监控的要求。

这些都为“参数放行法”提供了必要的基础。

参数放行法,22,回顾GMP发展的全过程,如果说“验证”是GMP发展的里程碑；那么“参数放行法”就是GMP发展的新起点,也是GMP发展的必然结果。

参数放行法,23,4我国现状2005年3月1日,无锡华瑞制药有限公司和广州百特医疗用品有限公司部分无菌制剂产品获得SFDA批准正式开始进行为期2年的参数放行试点,涉及到的产品主要是运用湿热灭菌法生产的大容量注射剂。

这是有关企业提出实施参数放行申请4年多以来,SFDA经过大量调研和反复论证,并制定了相关规章草案后,作出的审慎决定。

参数放行法,24,在试点期间,实行参数放行的同时还要进行无菌检验。

无菌检验结果不合格或者不符合参数放行规定的产品都不能出厂。

对其他企业迄今为止,无菌检验仍是判定产品是否无菌的仲裁方法。

参数放行法,25,2000年8月,美国百特公司在中国3家合资公司之一的广州百特,最早向国家药典委员会提出申请,要求对其生产的腹膜透析液及大输液实施参数放行。

一年后华瑞制药也提出了同样的申请,并在后来又多次提出申请。

2002年,国家药监局开始进行参数放行的可行性研究。

经过几年的研究,从法律、法规、操作各个层面都得到认可后,才在2005年初批准两家企业开始试点。

参数放行法,26,目前我国有405家大输液生产企业,虽然参数放行法是实施GMP倡导的目标,但对于绝大多数国内企业来讲,这个目标可以说太远了。

SFDA有关负责人指出,要实行参数放行,企业必须有相当高的管理水平、多年生产经验、高素质的质量管理和操作人员、先进的生产设备。

参数放行法,27,江苏省食品药品监督管理局副局长叶耀宇表示,我国全面强制实施GMP还不到5年,无论是GMP规范标准还是企业对GMP的认识深度、执行力度,同国际水平还有不小的差距。

因此,以目前我国绝大多数企业的生产管理水平,还不具备实施参数放行的条件,“国内企业估计20年内都没有条件实行参数放行。

参数放行法,28,根据中国药典的规定,无菌产品的最终无菌检验需要15天的检验周期,实施参数放行能使企业生产周期至少缩短10天,由此可以减少成品仓库面积,加快资金周转,降低生产成本。

参数放行法,29,2007年7月9日经研究，同意华瑞制药有限公司、广州百特医疗用品有限公司两企业，部分无菌制剂产品，继续进行参数放行试点工作。

广州百特医疗用品有限公司：

腹膜透析液1.5%（1L,1.5L,2L,2.5L,5L,6L）腹膜透析液2.5%（1L,1.5L,2L,2.5L,5L,6L）腹膜透析液4.25%（1L,1.5L,2L,2.5L,5L,6L）腹膜透析液（低钙）1.5%（2L,2.5L,5L,6L）腹膜透析液（低钙）2.5%（2L,2.5L,5L,6L）腹膜透析液（低钙）4.25%（2L,2.5L,5L,6L）生理氯化钠溶液0.9%（1L,2L,3L,5L）,参数放行法,30,无锡华瑞制药有限公司：

脂肪乳注射液（C14-24）20%含10%、30%；10%、20%中/长链脂肪乳注射液C6-24）复方氨基酸注射液（18AA-II）8.5%含5%、11.4%；复方氨基酸注射液（18AA-I）；复方氨基酸注射液（18AA）5%多种微量元素注射液（II）含脂溶性维生素注射液（I）、脂溶性维生素注射液（II）,参数放行法,31,实行药品参数放行的试点时间从2007年7月1日至2010年6月28日。

试点期间企业应严格按照有关要求实行药品参数放行。

试点期间有关药品的参数放行和无菌检验放行两种方法应同时进行，无菌检验结果不合格和不符合药品参数放行规定的产品均不得出厂。

试点企业应不断总结经验，积累数据，为完善相关的规定及要求提供依据。

参数放行法,32,5试点现场在无锡华瑞制药有限公司的生产车间内，为了在灭菌工序中避免待灭菌与已灭菌产品的混淆，该公司采用两组独立的监控系统和操作人员对灭菌工序始终进行动态监测。

在无菌控制环节看到，所有控制工艺都是自动化的，每台灭菌设备通过两个显示屏直观地反映出灭菌工艺的全程运行状况。

参数放行法,33,其中上面一个显示屏上显示出灭菌工艺中不断出现细微变化的灭菌温度、灭菌时间等四组灭菌工艺关键参数，下面的显示屏上显示的分别是上述四个关键参数随时间变化的动态曲线。

在一旁的技术人员不时地将这些动态监控数据填写入已经编码的系统表格当中。

参数放行法,34,整个灭菌工序所在的区域与外界被上锁隔离；待灭菌区也与已灭菌区之间被上锁隔离；工作人员在待灭菌区将待灭菌产品装上灭菌车并计数，用带号码的一次性封签给灭菌车上锁，以防止未灭菌产品非法离开灭菌车。

参数放行法,35,每进入一个新的工艺环节或房间，总要在门内右侧的登记表格上签下自己的名字、事由和进入时间。

这样做可使对任何环节的回顾都有记录可查。

另外在每个灭菌车上都被放置了灭菌指示带。

灭菌结束时，指示剂会变色。

参数放行法,36,随后，工作人员在已灭菌区卸载产品并计数，封签的解封也是由双人负责不仅在灭菌工序，在生产环境监控、原材料审计、配制、灌装、灯检、验证、放行以及人员等与生产有关的整个体系，都必须严格遵循参数放行的技术规定。

参数放行法,37,手的细菌对照实验,38,未洗的手,39,漂洗的手（只用清水）,40,洗净的手（用皂液）,41,洗净的手（用消毒剂）,42,4