心无忧胶囊药品标准草案及起草说明.docx
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心无忧胶囊药品标准草案及起草说明
中药注册分类8
药学研究资料申报资料15
药品标准草案及起草说明，并
提供药品标准物质的有关资料
（心无忧胶囊）
课题名称心无忧胶囊
研究单位xxxx制药有限公司
试验负责人xxxx
试验参加人xxxxxxxxxxxxxxxx
试验时间20xx.1.24至20xx.2.4
原始资料保有地xxxx制药有限公司
申报单位xxxx制药有限公司
联系人xxxx
联系方式Tel:
Fax:
国家食品药品监督管理局
标准
心无忧胶囊
XinwuyouJiaonang
【处方】 黄杨木50g 射干25g 细辛25g
川芎37.5g 土木香37.5g 丹参125g
瓜蒌皮12.5g 茵陈37.5g
【制法】 以上八味，黄杨木粉碎成粗粉，丹参切片，混合加热回流提取二次，第一次用10倍量乙醇加热回流2小时，第二次用8倍量50%乙醇加热回流1小时，合并两次回流提取液，滤过，滤液回收乙醇，药渣加10倍量水煎煮2小时，滤过，滤液与上述药液合并，浓缩成稠膏；土木香、细辛提取挥发油，药渣与其余射干等四味加10倍量水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩成稠膏；将上述两种稠膏混匀，加入适量辅料，混匀，干燥，粉碎，喷入土木香和细辛的挥发油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
【性状】 本品为胶囊剂，内容物为淡棕黄色粉末；味微苦、辛。
【鉴别】
（1） 取本品内容物2g，研细，加乙醇20ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。
另取丹参酮ⅡA对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
照薄层色谱法（中国药典20xx年版一部附录ⅥB）试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（30～60℃）-氯仿-醋酸乙酯（35∶5∶1）为展开剂，展开，取出，晾干。
供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
（2）取本品内容物5g，研细，加甲醇-甲酸（95：
5）30ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。
另取阿魏酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
照薄层色谱法（中国药典20xx年版一部附录ⅥB）试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-冰醋酸-甲酸（30∶1∶3）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外
国家食品药品监督管理局发布xx省药品检验所审核
国家食品药品监督管理局药品审评中心审评XXXX制药有限公司提出
本标准自年月日起试行试行期2年
光灯（365nm）下检视。
供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
【检查】 应符合胶囊剂项下有关的各项规定（中国药典20xx年版一部附录ⅠL）。
【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典20xx年版一部附录VID）测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-水（4:
1）为流动相;检测波长为270nm。
理论板数按丹参酮ⅡA峰计算，应不低于2000。
对照品溶液的制备精密称取丹参酮ⅡA对照品4.5mg，置50ml棕色量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀;精密量取5ml，置25ml棕色量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得（每1ml中含丹参酮ⅡA18μg）。
供试品溶液的制备取本品内容物适量,研细,取约1g，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加甲醇至近刻度，超声处理30分钟，放冷，加甲醇稀释至刻度，混匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
测定法精密吸取上述两种溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，计算，即得。
本品每粒含丹参按丹参酮ⅡA（C19H18O3）计，应不低于0.10mg。
【功能与主治】 理气活血，宽胸止痛。
用于胸痹气滞血瘀症，证见胸痛、胸闷、心悸、气短、头昏、乏力等，也可用于冠心病、心绞痛。
【用法与用量】 口服，一次4粒，一日3次，或遵医嘱。
【规格】每粒装0.2g
【有效期】暂定2年
【贮藏】 密封。
起草说明
原辅材料的质量标准
黄杨木本品为《卫生部药品标准中药成方制剂十三册》（WS3-B-2491-97）附录收载，根据国家有关规定，本企业制定了企业内控质量标准。
射干本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。
细辛本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。
川芎本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。
土木香本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。
丹参本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。
瓜蒌皮本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。
茵陈本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。
淀粉本品为《中华人民共和国药典》20xx年版二部收载品种，应符合药典有关规定。
预胶化淀粉本品为《中华人民共和国药典》20xx年版二部收载品种，应符合药典有关规定。
硬脂酸镁本品为《中华人民共和国药典》20xx年版二部收载品种，应符合药典有关规定。
包装材料
胶囊应符合GB13731-1992药用明胶硬胶囊标准。
药用聚氯乙烯（PVC）硬片应符合GB5663-xx。
药品包装用铝箔应符合GB12255-xx。
成品的质量标准起草说明
心无忧片收载于《卫生部药品标准中药成方制剂十三册》（WS3-B-2491-97）,心无忧胶囊是根据心无忧片改变剂型的中药8类新药（减免临床研究），现将质量标准起草说明报告如下：
【名称】心无忧胶囊
【处方】黄杨木50g 射干25g 细辛25g
川芎37.5g 土木香37.5g 丹参125g
瓜蒌皮12.5g 茵陈37.5g
与原标准一致。
【制法】以上八味，黄杨木粉碎成粗粉，丹参切片，混合加热回流提取二次，第一次用10倍量乙醇加热回流2小时，第二次用8倍量50%乙醇加热回流1小时，合并两次回流提取液，滤过，滤液回收乙醇，药渣加10倍量水煎煮2小时，滤过，滤液与上述药液合并，浓缩成稠膏；土木香、细辛提取挥发油，药渣与其余射干等四味加10倍量水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩成稠膏；将以上两种稠膏混匀，加入适量辅料，制颗粒，干燥，喷入土木香和细辛的挥发油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
本品工艺与原工艺无质的改变，按新的工艺实际条件描述。
【性状】以三批中试产品的实际性状描述。
除剂型外，与原标准一致。
【鉴别】
（1）为处方中丹参的薄层鉴别，经与丹参酮ⅡA对照对照品、缺丹参阴性对照样品对照，斑点显色清晰，Rf值适宜，专属性强。
予以采用。
见照片。
丹参酮ⅡA对照品中国药品生物制品检定所0766-20xx10
1.丹参酮ⅡA对照品2.缺丹参阴性样品3、4、5.样品
（2）为处方中川芎的薄层鉴别，经与阿魏酸对照品、缺川芎阴性对照样品对照，斑点显色清晰，Rf值适宜，专属性强。
予以采用。
见照片。
阿魏酸对照品中国药品生物制品检定所0773-9910
1.阿魏酸对照品2.缺川芎阴性对照样品3、4、5.样品
（3）还进行了黄杨木的薄层鉴别，参考文献取本品5g，置分液漏斗中，加水和氢氧化钠试液各10ml，摇匀后，加氯仿20ml，振摇提取10分钟，静置，分取氯仿层，滤过，滤液浓缩至2ml，作为供试品溶液。
另取环维黄杨星D对照品，加氯仿制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
照薄层色谱法（中国药典20xx年版一部附录ⅥB）试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-丙酮-二乙胺（25：
20：
2）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。
供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
经试验，样品加入水和氢氧化钠试液各10ml，摇匀后溶液呈胶体状，无法萃取及过滤，故改用氯仿超声处理30分钟制备供试品，按上述方法展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。
供试品色谱中，样品没有显示与对照品相同的斑点。
暂没有找到合适的方法。
见照片。
环维黄杨星Ｄ中国药品生物制品检定所913-9xx5
1.环维黄杨星Ｄ对照品2.缺黄杨木阴性对照样品3、4、5.样品
（4）还进行了处方中射干的薄层鉴别，参考文献取本品10g，加甲醇30ml，超声处理30分钟，滤过，滤液浓缩至2ml，作为供试品溶液。
另取射干对照药材1g，同法制成对照药材溶液。
照薄层色谱法（中国药典20xx年版一部附录ⅥB）试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-丙酮-甲醇（3：
1：
1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀三氯化铝试液，置紫外光灯（365nm）下检视。
供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
经试验，样品中没有显示与对照药材相应的斑点，改用GF254薄层板，以氯仿-丙酮-甲醇（3：
1：
1）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。
供试品色谱中，缺射干阴性对照样品中，亦显示与样品及对照药材相应位置上的相同斑点，不予采用，暂无合适方法。
见照片。
射干对照药材中国药品生物制品检定所0994-20xx02
1.射干对照药材2.缺射干阴性对照样品3、4、5.样品
【检查】依照中国药典20xx年版一部附录ⅠL的有关规定对三批中试产品检查，均符合药典有关规定。
重金属取本品2.0g，精密称定，置己炽灼至恒重的坩锅中，缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸0.5～1.0ml使恰湿润，低温加热至硫酸蒸气除尽后，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放冷，在5xx℃炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干后加水15ml，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加水稀释成25ml；另取配制供试品溶液的试剂，置瓷皿中蒸干后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水15ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加标准铅溶液1ml，再用水稀释成25ml，上述两管中各加硫代乙酰胺试液各2ml,摇匀，放置2分钟，同置白纸上，自上向下透视，样品管中显示出的颜色与标准铅溶液管比较，不得更深。
三批中试产品重金属含量均低于百万分之五，暂不设定重金属检查项。
砷盐检查取本品2.0g，精密称定，置己炽灼至恒重的坩锅中，缓缓炽灼至完全炭化，在5xx℃炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸3ml与适量水使成30ml，分取溶液10ml，依中国药典20xx年版一部（附录ⅨH第二法）检查,三批中试产品砷盐含量均低于百万分之二，暂不设定砷盐检查项。
表1、重金属及砷盐检查结果表
批号
重金属ppm
砷盐ppm
050215
1
1
050216
0
1
050217
1
0
表2、三批中试样品水分表
批号
项目
质量标准
050215
050216
050217
水分
应不得过9.0%
6.7%
6.7%
6.5%
表3、三批中试样品装量差异表
名称
项目
质量标准
050215
050216
050217
装量差异
应符合规定
0.1983g0.1913g
0.1xx5g0.2017g
0.1883g0.1xx5g
0.1xx5g0.19xxg
0.1943g0.2003g
0.1946g0.2059g
0.1896g0.1986g
0.1883g0.1965g
0.1959g0.1923g
0.1936g0.2103g
0.1952g0.2036g
0.1970g0.1983g
0.1963g0.1895g
0.1923g0.1958g
0.1925g0.1897g
平均：
0.1939g
上限：
0.2133g
下限：
0.1745g
平均：
0.1966g
上限：
0.2163g
下限：
0.1769g
平均：
0.1950g
上限：
0.2145g
下限：
0.1755g
表4、三批中试样品崩解时限表
批号
项目
质量标准
050215
050216
050217
崩解时限
应在30分钟内全部崩解
6分钟
7分钟
8分钟
微生物限度依《中国药典》20xx年版一部附录（ⅩⅢC）的有关规定对三批中试产品检查，均符合药典有关规定。
此项是根据《中国药典》20xx年版一部与历版药典的不同而增加的。
【含量测定】原标准未收载含量测定项，新标准经试验确定采用高效液相色谱法，样品制备方法简便，灵敏度高，能满足本品质量控制要求。
【含量测定】采用高效液相色谱法（中国药典20xx年版一部附录VID）测定。
根据本方药味及配伍,选丹参作为【含量测定】的评价指针。
参考中国药典20xx年版一部丹参药材含量测定项下高效液相色谱法的测定方法，配制流动相甲醇-水（15：
5）试用，检测波长仍选270nm,结果发现丹参酮ⅡA峰保留时间过长,调整流动相为甲醇-水（4：
1）,结果丹参酮ⅡA峰保留时间20分钟左右，并且样品峰获得基线分离，故用此法控制本品质量。
（见附后谱图）
丹参酮ⅡA对照品中国药品生物制品检定所0766-20xx10
仪器与试剂
高效液相色谱仪PII200II型高压恒流泵
UV200II紫外可见波长检测器
伊利特色谱资料工作站
色谱柱ScienhomeKromasilC18,5u250×4.6mm
P/N:
91182545
色谱甲醇上海陆忠试剂厂
标准曲线
精密称取丹参酮ⅡA对照品适量,加甲醇制成每1ml含xxμg的溶液,作为对照品溶液；
精密吸取xxμg/ml的对照品溶液1.0ml,置2ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,摇匀，即得45μg/ml的对照品溶液；
精密吸取45μg/ml的对照品溶液1.0ml,置2ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,混匀，即得22.5μg/ml的对照品溶液；
精密吸取xxμg/ml的对照品溶液1.0ml,置5ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,混匀，即得18μg/ml的对照品溶液；
精密吸取18μg/ml的对照品溶液1.0ml,置2ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,混匀，即得9μg/ml的对照品溶液；
分别精密吸取上述各对照品溶液20μl,注入液相色谱仪,测定,计算，即得。
回归曲线为Y（峰面积）=50.0246X（浓度）+1.1696r=0.9994
线性范围为9～xxμg/ml,标准曲线过圆点,采用外标一点法定量。
表5：
标准曲线测定数据
编号
浓度（μg/ml）
峰面积（mv.sec）
1
2
3
4
5
xx
45
22.5
18
9
4469.79
2344.58
1110.41
xx9.23
451.38
供试品溶液制备方法的选择：
1、取本品适量,研细,取约1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，密塞，称定重量，加热回流1小时，放冷，密塞，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
2、取本品适量,研细,取约1g，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇至近刻度，超声处理30分钟，放冷，加甲醇稀释至刻度，混匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
精密吸取上述两种供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，结果两种溶液的峰面积相近，表明超声处理方法简单，杂质少，故选用超声处理30分钟方法制备供试品溶液。
精密度同一样品连续进样测定5次，相对标准偏差为0.74%,小于3.0%。
表6：
精密度测定数据
样品编号
峰面积（mv.sec）
相对标准偏差
1
2
3
4
5
773.05
772.44
782.57
775.47
766.87
0.74%
稳定性同一样品,制备后在30分钟、1小时、6小时、12小时、24小时后分别测定，相对标准偏差为2.6%，小于5.0%,样品放置24小时内稳定。
表7：
稳定性测定数据
样品编号
峰面积（mv.sec）
相对标准偏差
1
2
3
4
5
847.57
804.47
813.27
798.13
795.81
2.6%
重现性同一样品，取5份，各约1g，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加甲醇至近刻度，超声处理30分钟,放冷,用甲醇稀释至刻度,混匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密吸取上述供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定。
相对标准偏差为2.17%，小于5.0%。
表8:
重现性测定数据
样品编号
取样量（g）
峰面积（mv.sec）
相对标准偏差
1
2
3
4
5
1.0049
1.0056
1.0060
1.0912
1.0009
793.95
777.46
796.26
816.29
773.21
2.17%
加样回收率取已知含量的样品5份（约1g）,精密称定，分别置50ml棕色量瓶中,精密加入每1ml含丹参酮ⅡAxxμg的对照品溶液各10.0ml,加甲醇至近刻度，超声处理30分钟,放冷,用甲醇稀释至刻度,混匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液。
精密吸取上述供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定。
平均加样回收率为99.98%。
表9：
加样回收率测定数据
编号
样品
含量（mg）
加样量
（mg）
峰面积（mv.sec）
加样
样品含量
回收率（%）
平均
回收率（％）
1
2
3
4
5
0.747（1.9578g）
0.782（1.0026g）
0.xx7（1.09xxg）
0.787（1.0089g）
0.780（1.0001g）
0.9
0.9
0.9
0.9
0.9
1594.88
1662.45
1747.40
1652.92
1651.10
1.622
1.691
1.778
1.681
1.680
97.26
101.01
102.31
99.38
99.95
99.98
样品测定对三批中试产品采用高效液相色谱法进行测定。
【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典20xx年版一部附录VID）测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-水（4:
1）为流动相;检测波长为270nm。
理论板数按丹参酮ⅡA峰计算，应不低于20xx。
对照品溶液的制备精密称取丹参酮ⅡA对照品4.5mg，置50ml棕色量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀;精密量取5ml，置25ml棕色量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得（每1ml中含丹参酮ⅡA18μg）。
供试品溶液的制备取本品适量,研细,取约1g，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加甲醇至近刻度，超声处理30分钟，放冷，加甲醇稀释至刻度，混匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。
测定法精密吸取上述两种溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，计算，即得。
含量测定计算公式：
S样×C对×50×W平
【含量】＝────────────
S对×1000×W样
S样：
样品峰面积（mv.sec）
S对：
对照品峰面积（mv.sec）
C对：
对照品浓度（µg/ml）
W平：
样品平均粒重（g）
W样：
称样量（g）
表10：
三批中试样品含量测定数据表
批号
含量（mg/粒）
050215
050216
050217
0.12
0.13
0.13
根据三批中试含量测定数据确定每粒含丹参按丹参酮ⅡA（C19H18O3）计，应不低于0.10mg。
【功能与主治】 理气活血，宽胸止痛。
用于胸痹气滞血瘀症，证见胸痛、胸闷、心悸、气短、头昏、乏力等，也可用于冠心病、心绞痛。
与原标准一致。
【用法与用量】 口服，一次4粒，一日3次，或遵医嘱。
与原标准一致。
【规格】每粒装0.2g
【有效期】暂定2年。
【贮藏】密封。
与原标准一致。
表11、三批中试产品检测数据汇总表
批号
项目
质量标准
050215
050216
050217
性状
本品为胶囊剂，内容物为淡棕黄色粉末；味微苦、辛。
胶囊剂，内容物为淡棕黄色粉末；味微苦、辛。
胶囊剂，内容物为淡棕黄色粉末；味微苦、辛。
胶囊剂，内容物为淡棕黄色粉末；味微苦、辛。
鉴别
（1）应检出丹参酮ⅦA
检出丹参酮ⅦA
检出丹参酮ⅦA
检出丹参酮ⅦA
（2）应检出阿魏酸
检出阿魏酸
检出阿魏酸
检出阿魏酸
水分
应不得过9.0%
6.7%
6.7%
6.5%
装量差异
应符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
崩解时限
（分钟）
应在30分钟内
全部崩解
6
7
8
微生物
限度
细菌数应不得过10000个/g
霉菌数应不得过100个/g
大肠杆菌应不得检出
活螨应不得检出
550个/g
小于10个/g
未检出
未检出
570个/g
小于10个/g
未检出
未检出
580个/g
小于10个/g
未检出
未检出
含量测定
（mg/粒）
每粒含丹参按丹参酮ⅡA（C19H18O3）计，
应不低于0.10mg
0.12
0.13
0.13
主要参考文献
《中国药典》20xx年版一部国家药典委员会
《中国药典》20xx年版一部国家药典委员会
《卫生部药品标准中药成方制剂十三册》卫生部药典委员会
《现代实用中药鉴别技术》人民卫生出版社
《中成药中的药材薄层色谱鉴别》人民卫生出版
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