糖尿病自主神经病中.docx

糖尿病自主神经病中.docx

《糖尿病自主神经病中.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《糖尿病自主神经病中.docx（11页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

糖尿病自主神经病中

新的用于初期检测和评估自主神经疾病的泌汗运动神经实验：

关于病人评估的益处

DrAlainBry,PhilippeBrunswick,PrHervéMayaudon,PrBernardBauduceau

摘要：

目的：

自主神经疾病是糖尿病人的重要的死亡和致病缘故。

发病的初期时期常常没有病症，按期检查是绝对必要的。

此刻有各类诊断方式，但能用于日常诊断的很少，大部份是评估神经纤维和及其功能的，可是糖尿病自主神经病（DAN）的初始直接或间接病征可能是非特异性的，或难以说明的。

研究设计和方式：

本项研究第一次评估了一种新的，简单、靠得住和灵敏的泌汗运动神经实验技术，它叫做eZscan®。

它的技术先进的仪器基于熟知的物理和电化学原理，能够精准地测量与汗液氯浓度及pH值相关联的汗液电导。

结果：

结果显示，对照组和糖尿病人之间电导有显著不同（P<），在糖尿病人组内，有并发症和没有并发症的病人之间也有不同。

测量值有高度的可重复性（变异系数<10%），eZscan®测量值和心率变异测量值（HRV）之间的相关也是很显著的（r=,p<）。

结论：

eZscan®是一种很简单，无创，经济和靠得住的，用于检测DAN——糖尿病的一种初期并发症——的诊断实验方式。

得了DAN，需要常常对代谢操纵进行监测，对并发症进行筛查。

咱们的结果说明，eZscan®能够用于这种目的。

自主神经病是一种多因素疾病，糖尿病是其要紧缘故。

在周边神经病病人中，赖以进行诊断的临床病症常常不显现，或难以进行日常评估（一、二、3）。

有些时候，在严峻的并发症已经发生时它们才显现。

一些研究提出，在糖尿病（DM）的很初期时期可能发生小神经损伤，它专门阻碍泌汗运动神经的功能（五、六、7、8）。

外分泌腺（散布于前额、手和脚上）只受无髓鞘交感神经类胆碱轴突的支配。

通常应用的要紧的泌汗运动神经实验是定量的泌汗运动神经轴突反射实验（QSART），这种方式被以为是更准确而灵敏的（八、9）。

交感神经皮肤反映（SSR）法被以为可重复性不佳（10）：

一些论文作者建议用激光多普勒流量测量法作为SSR法的补充，改良其靠得住性（11）。

现用的实验法的基础是在间接刺激类胆碱神经纤维后搜集汗液样本。

QSART以可重复和动态方式（在同时进行的轴突反映刺激后）记录汗液排出量，它依赖于定量乙酰胆碱离子的电渗（8）。

此刻经常使用的实验方式应用困难，而且花费时刻，不能天天进行。

另外，咱们也需要不止一种实验方式，以取得高水平的灵敏度。

新的eZscan®仪器的设计用意是，通过能够测量汗液氯浓度的反离子电渗，对汗腺功能进行精准的评估（12）。

在通过接触前额、手和脚部皮肤（这些地址有高密度的外分泌腺）的镍电极，给施极小的有效直流电流（10μA）后，对汗液进行测量。

咱们对不同的电化学测量值进行了处置，以为取得一个简单的数字结果——它显示在标准的个人电脑上。

信息贮存历时2分钟，易于读取。

为了显示该注册和专利eZscan®技术的可重复性和功效，对87个病人的群组进行了实验。

另外有一个对照群组，包括142个没有自主神经病、神经病和皮肤病的健康志愿者。

为了验证咱们的发觉，对39个病人用心率变异的能谱分析法（PSA/HRV）进行实验。

这是心血管自主神经病（CAN）——DAN的最重要的和被充分评估过的并发症之一——的一种标准实验方式（13、14、15）。

大量的工作说明，糖尿病引发心脏自主活动能力的损害，其特点是所有光谱带能量的下降、交叉神经反映的损害，和不正常的低频/高频比率（LF/HF）（13）。

这些异样出此刻CAN临床结果发生前，因此咱们的研究对它感爱好（一、16）。

本项研究的目的是：

证明eZscan®测量值的可重复性高，易于测量；突出显示它能够无创地评估糖尿病自主神经病（DAN）。

研究设计和方式

对照组大体是青年人（21±岁），排除有病和正在同意医治者。

87人的病人组包括常常到巴黎Begin医院就医的人（72个2型糖尿病人）。

实验在他们的两年一次的检查——这是跟踪方式的一部份——期间进行。

依照赫尔辛基宣言，两个组的人都出具了知情同意书。

糖尿病组包括有并发症和没有并发症的病人，他们别离是45人和42人。

并发症的概念是至少发生一次显著的临床事件，如心血管并发症类的心肌梗死（MI）、视网膜病类的微动脉瘤和不同程度的神经病（UAE：

20-200mg/l为中度，>200mg/l为严峻）。

除确信年龄、性别、BMI、血压和心率外，还要进行以下系统性的生物学检查：

三次血糖测量（9时、12时和15时）、HbA1c和果糖胺测量。

三次eZscan®测量时要记录体温和室温。

39个糖尿病人进行了HRV/PSA测量，记录时刻为4个小时。

糖尿病人用胰岛素和/或适合的II型疗法进行医治。

服用β阻滞剂和/或服用ACE和佩带起搏器的病人被排除出本项研究，饮酒的病人也不能参加。

皮肤颜色和厚度不在考虑之列。

测量原理

离子渗透是一种物理进程，它使带电物质在电刺激以后能通过薄膜。

它是为医治目的而使物质透过皮肤的经常使用方式。

用eZscan®进行的反离子渗透，从交感神经操纵的外分泌腺所分泌的汗液中萃掏出离子。

在小的有效直流电压（<4V）时，皮肤角质层成为电气屏障，避免从其它通道萃取离子，一如Chizmadzhev模型所显示的（17）。

氯对汗液电导的阻碍已经清楚地确信了：

已经在囊肿型纤维化病人中充分地研究了汗管的CFTR（囊肿型纤维化经膜调剂器）和汗液离子浓度之间的关系（18）。

被萃取的汗液碰到特殊的传感器，如镍电极时，就会产生电流。

该电流与氯浓度成比例——氯在低压直流电的刺激下能与镍电极发生反映。

每次产生反映都记录一条时刻/安培曲线。

电导的单位为西门子，它是生成的电流和恒定的直流刺激电压的比值。

不同躯体部位的电导是不同的，它与交感神经节的拓扑散布和神经纤维长度有关系。

通过小纤维神经病而使功能改变的病理学进程可产生不同的电化学电导。

测量描述

仪器包括两组电极，别离用于手和脚；还有一个用于前额的头箍。

他们都与运算机连接，以便记录和进行测量治理。

测量只需2分钟，在此期间，15种小直流电压的6种组合被给施。

病人无需特殊预备，医生也不需培训。

在绝对无创、无痛和平安的测试进程中，病人把手和脚放在电极上，戴上头箍，安静地站立。

数据立刻以几何图像的方式显示，便于迅速地和直觉地解读。

详细数据以文字数字方式提供。

HRV/PSA用一台ELASyneflash®动态心电图记录器进行测量，用Synescope®软件进行计算。

窦变异性（sinusalvariability）分析用快速傅立叶算法进行，以便PSA显示HRV的频率范围。

对四个小时的系统性记录进行总功率、LF（）和HF（）的分析。

用标准协议方式进行生物参数的测量。

高效液相色谱法（HPLC）被用于测量HbA1c。

统计分析：

用SAS（SAS协会）和R进行分析。

用图形方式评估定量变量的散布，结果用平均值±标准误差表示。

针对年龄、BMI和性别进行校正以后，用Studentt查验法或ANOVA法进行平均值的比较。

Mann-Whitney查验用于进行对照组和病人组之间，和有并发症病人和无并发症病人之间的eZscan®测量值的比较。

关于定量变量，其结果用百分数（%）表示，用χ2查验法进行比较。

为了评估变量之间的关系，要计算Pearson相关系数。

咱们用Bland&Altman查验法（参考文献19）评估9时和12时之间（系列1）和12时和15时之间（系列2）两个时刻的前额、手和脚的eZscan®测量值的可重复性。

小于15%精准指数被以为是可重复性的良好因素。

为了比较和评估HRV/PSA实验中eZscan®测量和LF测量之间的关系，咱们计算了Pearson相关系数。

用配对的Studentt查验法比较了LF的预测平均值和观看平均值，同时也计算了Pearson相关系数。

P<被以为具有统计显著性。

结果

本项研究中的对照对象和病人的情形见表1。

咱们发觉，对照组的平均电导值（±μ西门子）和病人组的平均电导值（±μ西门子）有显著不同（p<）（图1）。

手/脚电导的不同也高度显著（±21μ西门子对±μ西门子,p<）。

由于这两组人的年龄和BMI有显著不同，咱们在针对年龄、性别和BMI进行校正后，又计算了这两组人群的统计不同。

两组人群之间平均电化学电导和手脚电化学电导的不同仍然高度显著（p<）。

咱们然后用eZscan®来评估有并发症和没有并发症的两个亚组之间的不同。

表1所示为两个组的情形。

eZscan®测量值说明“并发症”亚组和“无并发症”亚组之间的手/脚电导仍有发生不同的偏向（±μ西门子对±μ西门子，p<）。

至于HbA1c，无并发症亚组中，eZscan®脚部测量值和HbA1c之间的相关系数为r=（P=）。

并发症组中，这种相关关系就不显著。

可重复性：

咱们在87个进行了3次系统测量的对象中，评估了对象内的实验可重复性。

前额、手和脚的测量由同一操作人员进行，并对所有对象的9时、12时和15时的3次测量值进行了分析，以估量可重复性。

对象内Bland–Altman实验的变异系数为：

前额测量值：

9-12时30%，12-15时28%；手部测量值：

9-12时14%，12-15时14%；脚部测量值：

9-1210%，12-15时7%。

这些变异已考虑了所有可能的生物因素的阻碍，例如实验期间对进餐没有特殊限制，病人被要求进行运动和温度操纵。

事实上，通常的为生物学实验所规定的范围被超过了20%，血糖范围可能被超过约30%。

记录到的实验室温为：

12时±°C；15时±°C。

为了评估eZscan®测量值转变和室温转变之间的关系，咱们用运算机计算了12时和15时温度差和eZscan®测量值之间的相关关系。

没有发觉显著不同（p=）。

“并发症”亚组（n=23）和“无并发症”亚组（n=16）中的光谱分析值列于表1。

这些结果说明了用HRV/PSA区分并发症病人的效劳，咱们用它在数量很少的病人中取得了具有高统计显著性的不同。

eZscan®脚部电导和LFnorm.%测量值之间的相关是显著的，r=（p=）。

考虑到实验人群规模有限，这结果仍是不错的。

因为已知HRV受到年龄的阻碍，为了提供LFHRV的估量值，咱们用eZscan®测量值、年龄、BMI和HbA1c生成了模型。

那个模型和实际值相关，相关系数r=,p<。

在这一线性回归模型中，eZscan®脚部测量值的相关系数是显著的，p<。

结论

本项研究结果突出说明了糖尿病人组电化学电导的明显下降，专门是在手、脚部份。

即便在针对年龄进行校正以后也是如此。

这一点与以下闻名的观看结果相符：

糖尿病人排汗有问题（20）。

血糖操纵不良在交感神经小纤维（它使外分泌腺活跃）损害中所起的作用取得普遍认可，并被加以评估（一、3、4）。

eZscan®测量到的皮肤电导和汗液氯浓度的下降，更进一步证明了这种异样。

该病的严峻程度（通过各类并发症的存在加以评估）和eZscan®测量值之间关系的明显趋势已被知晓。

此刻的结果突出说明了这种实验方式在跟踪糖尿病人的转变和初期检测并发症方面的潜力。

咱们也确信了，若是不存在明显的，通过医治的并发症，那么eZscan®脚部测量值的下降和高HbA1c水平是相关的。

并发症亚组中较弱的相关关系是和以下事实一致的：

HbA1c只反映了最近3个月的平均血糖操纵情形。

除心血管系统之外，其它系统也可能受到DAN的阻碍，其中包括胃肠道和泌尿生殖道

（1）。

此刻尚未简单和灵敏的实验方式来评估这些并发症——它们的常见临床病症是便秘和勃起功能障碍。

咱们部门的一项研究显示，GI并发症和PSA/HRV实验相关（21）。

PSA/HRV实验似乎是检测刚冒头的自主神经病的最有效的方式，它能进一步检测Ewing电池实验和PSA/HRV之间的高度相关关系（13、22）

本项研究中，在并发症病人中观看到的HRV的LF的下降和许多对前驱糖尿病和糖尿病人的研究结果相符（13、22）。

一个将LF和eZscan®改变联系起来的模型已被成立，以对预测值和观看值进行比较。

作为一项评估，咱们要指出观看到的两个亚组（各有两个LF测量值处于极高、极低范围的病人）的相关关系：

-最高LF测量值

oLF数：

97–4年糖尿病龄，无并发症——脚48µSi

oLF数：

82–8年糖尿病龄，无并发症——脚40µSi

-最低LF测量值：

oLF数：

10–30糖尿病龄，有MI并发症——脚16µSi

oLF数：

16–16年糖尿病龄，有MI、肾和神经并发症

——脚12µSi

eZscan®的特有的易利用性和无创特性使它能够在不到2分钟的时刻内完成所有测量。

在检查LF的预测值和测量值之间相关关系时的高灵敏度说明，eZscan®能够代替此刻的令人压抑的4小时实验——进行HRV/PSA分析时需要如此做。

可重复性被清楚地显示：

咱们发觉，在没有对病人行为或测量条件加以任何限制时，脚的测量值的离散度只有10%。

考虑到糖尿病人动态平稳的极端可变性，这一结果是超级好的。

总之，本项研究结果再现了去年对糖尿病自主神经病进行的泌汗运动神经实验（QSART、SSR、TST）产生的所有数据，强调了诊断机理探讨的益处。

可是这些实验难以应用，费用大，灵敏度不一。

对日趋庞大的糖尿病人群进行跟踪成为一个困难的公共健康问题，而此刻所用实验验方式的缺点延误了诊断，剥夺了许多病人的最正确代谢操纵和医治机遇。

在众多的并发症中，DAN是最具有战略重要性的，因为它可能是一个综合的预后标志器，更明确地说，是糖尿病脚伤的标志器——那个病是最花钱的并发症之一。

eZscan®的特有的易利用性、低费用和高速度，可能使它成为自主神经障碍日常诊断的优先选择。

第一批结果超级令人鼓舞，而且为在各大洲进行的其它规模更大的研究所证明。

6

Theuniqueeasiness,lowcostandspeedofcouldmakeitanobviouschoiceforthediagnosisofautonomicdysfunctiononaroutinebasis.Thefirstresultsareextremelypromisingandarepresentlybeingvalidatedbyotherlargerstudiesalreadyunderwayondifferentcontinents.

References

VinikAI,MasonRE,MitchellBD,FreemanR:

DiabeticAutonomicneuropathy.Diabetescare26:

1553-1579,2003

EwingDJ,ClarkeBF:

Diabeticautonomicneuropathy:

aclinicalviewpoint.InDiabeticneuropathy.DyckPJ,ThomasPK,AshburyAK,WeingradAl,Porte,Eds.Philadelphia,

WBSaunders,1987,

LowPA,FealeyRD:

sudomotorneuropathy:

InDiabeticneuropathy.DyckPJ,Thomas

PK,AshburyAK,WeingradAl,Porte,Eds.Philadelphia,WBSaunders,1987,

BoultonAJ,VinikAI,ArezzoJC,BrilV,FeldmanEL,FreemanR,MalikAR,MaserRE,SosenkoJM,Ziegler:

.DiabeticneuropathiesastatementbytheAmericanDiabeteassociation.InDiabetesCare28:

956-962,2005

ViniKAl:

managementofneuropathyandfootproblemsindiabeticpatients.Clin

Comerstone5:

38-55（2003）

LacomisD:

Smallfiberneuropathy.Muscle&Nerve26:

173-188,2002

7

HollandNR,CrawfordTO,HauerP,CornblathDR,GriffinJW,McArthurJC.Small-fibersensoryneuropathies:

clinicalandneuropathologyofidiopathiccases.AnnNeurol

1998;44:

47-59

LowP:

evaluationandmanagement.clinicalautonomicdisorders,Philadelphia:

lippincottRaven,1997,221-43

LowPA,CaskeyPE,TuckRR,FealeyRD,DyckPJ.:

quantitativesudomotoraxonreflextestinnormalandneuropathicsubjects.AnnNeurol14:

573-580,1983

MaselliRA,JaspanJB,SolivenBC,GreenAJ,SpireJP,ArnasonBG.Comparisonofsympatheticskinresponsewithquantitativesudomotoraxonreflexindiabeticneuropathy.MuscleNerve12:

420-4231989

HilzMJ,HechtMJ,BerghoffM,SingerW,NeundorferB:

abnormalvasoreactionindiabeticsympatheticneuropathy.Journalofclinicalneurophysiology17:

419-425.2000.

BrunswickP,MayaudonH,AlbinV,LairV,RinguedeA,CassirM:

useofNielectrodeschronoamperometryforimproveddiagnosticsofdiabetesandcardiacdiseases:

IEEEproceedings29thannualinternationalconference2007Paris

ZieglerDGriesFA,SpulerM,LessmannFDiabeticCardiovascularautonomicNeuropathyMulticenterStudyGroup:

Theepidemiologyofdiabeticneuropathy.Jdiabetescomplications6:

49-571992

AmericandiabetesAssociationandAmericanAcademyofNeurology:

reportandrecommendationsoftheSanAntonioConferenceondiabeticneuropathy（consensusstatement）.Diabetes37:

1000-1012,1988

MalikMetAlHeartratevariability:

standardsofmeasurement,physiologicalInterpretation,andclinicaluse.TaskForceoftheEuropeansocietyofcardiologytheNorthamericanSocietyofpacingElectrophysiology.;93:

1043-1065.）

PerciaccanteA,FiorentiniA,ParisA,SerraP,TubaniL:

Circadianrythmoftheautonomicnervoussystemininsulinoresistantsubjectswithnormoglycemia,impairedfastingglycemia,impairedglucosetolerance,type2diabetesmellitus:

BMCcardiovasculardisorders6:

19-2006

ChizmadzhevYA,IndenbornAV,KuzminPI,GalichenkoSVetAl:

Electricalproperties

ofskinatmoderatevoltages:

contributionofappendagealmacropores.Biophysicaljournal74:

n2843-8561998

QuintonP.MPhysiology:

212-225,2007

BlandJM,AltmanDG（1986）Statisticalmethodforassessingagreementbetweentwomethodsofclinicalmeasurement.TheLancet,i,307-310.[Abstract]

HuntleyA.:

skinmanifestationsindiabetesmellitusJournalofdermatology1n2693-

6961995

8

MayaudonH,BauduceauBetall:

Assesmentofgastricneuropathyusingelectrogastrographyinasymptomaticdiabeticpatients.Correllationwithcardiacautonomicneuropathy.Diabetesandmetabolism25,138-1421999

HoworkaK,PumprlaJ,SchabmannA:

Optimalparametersforshorttermheartratespectrogramforroutineevaluationofdiabeticcardiovascularautonomic

SinghJP,LarsonMG,O’DonnellCJ,WilsonPFetAl