药剂学第五版2.docx
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药剂学第五版2
第二篇药物制剂的基本理论(物理药剂学)
第九章药物溶液的形成理论
第九章第一节药用溶剂的种类及性质
药物溶液的形成是制备液体制剂的基础,以溶液状态使用的制剂有注射剂;内服的有合剂、芳香水剂﹑糖浆剂﹑溶液剂和酊剂等;外用的有洗剂、搽剂﹑灌肠剂、含漱剂﹑滴耳剂﹑滴鼻剂等。
另外还有高分子溶液,如右旋糖酐注射剂等代用血浆制剂等。
制备药物溶液首先要涉及药物在溶剂中的溶解度问题,现将常用药用溶剂介绍如下:
一﹑药用溶剂的种类
(一)水
水是最常用的极性溶剂,其理化性质稳定,有很好的生理相容性,根据制剂的需要可制成注射用水﹑纯化水与制药用水来使用。
(二)非水溶剂
药物在水中溶解度过小时可选用适当的非水溶剂或使用混合溶剂,可以增大药物的溶解度,以制成溶液。
1.醇与多元醇类乙醇﹑丙二醇﹑甘油﹑聚乙二醇-200﹑聚乙二醇-400﹑聚乙二醇-600﹑丁醇和苯甲醇等,能与水混溶。
2.醚类四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等,能与乙醇﹑丙二醇和甘油混溶。
3.酰胺类二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等,能与水和乙醇混溶。
4.酯类三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯和肉豆寇酸异丙酯等。
5.植物油类花生油、玉米油、芝麻油、红花油等。
6.亚砜类二甲基亚砜,能与水和乙醇混溶。
二、药用溶剂的性质
溶剂的极性直接影响药物的溶解度。
溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。
(一)介电常数
溶剂的介电常数(dielectricconstant)表示将相反电荷在溶液中分开的能力,它反映溶剂分子的极性大小。
介电常数借助电容测定仪,通过测定溶剂的电容值C求得,如式(9-1)所示。
(9-1)
式中,C0-电容器中在真空时的电容值,常以空气为介质测得的电容值代替,通常测得空气的介电常数接近于1。
介电常数大的溶剂的极性大,介电常数小的极性小。
常用溶剂的介电常数数据见表9-1。
表9-1物质的溶解性与溶剂介电常数
溶剂溶剂的介电常数溶质
水80无机盐﹑有机盐水
极二醇类50糖﹑鞣质溶
性甲醇﹑乙醇30蓖麻油﹑蜡性
递醛﹑酮﹑氧化物﹑高级醇20树脂﹑挥发油﹑弱电解质递
减己烷﹑苯﹑四氯化碳﹑乙醚5脂肪﹑石蜡﹑烃类﹑汽油减
矿物油﹑植物油0
(二)溶解度参数
溶解度参数(solubilityparameter)是表示同种分子间的内聚力,也是表示分子极性大小的一种量度。
溶解度参数越大,极性越大。
溶剂或溶质的溶解度参数δi可用式(9-2)表示。
(9-2)
式中,ΔEi-分子间的内聚能;Vi-物质在液态时的摩尔体积。
在一定温度下,分子间内聚能可从物质的摩尔汽化热求得,即ΔEi=ΔHv-RT,因此:
(9-3)
式中,Vi-物质在液态时T温度下的摩尔体积;ΔHv-摩尔汽化热;R-摩尔气体常数;T-热力学温度。
由于溶解度参数δ表示同种分子间的内聚力,所以两种组分的δ值越接近,他们越能互溶。
若两组分不形成氢键,也无其他复杂的相互作用,且两组分的溶解度参数δ值相等,则该溶液为理想溶液。
一些溶剂与药物的溶解度参数分别见表9-2,9-3。
表9-2一些溶剂的摩尔体积与溶解度参数
液体
V/cm3mol-1δ/J1/2cm-3/2
正丁烷
正己烷
乙醚
环己烷
乙酸乙酯
苯
氯仿
丙酮
正辛醇
乙醇
甲醇
二甲基亚砜
1,2-丙二醇
甘油
水101.44.11
131.614.93
104.815.75
108.716.77
98.518.20
89.418.61
80.719.02
74.020.04
157.720.07
58.526.59
40.729.66
71.326.59
73.630.27
73.336.20
18.047.86
表9-3一些药物的摩尔体积与溶解度参数
药物
V/cm3mol-1δ/J1/2cm-3/2
苯甲酸
咖啡因
苯巴比妥
磺胺嘧啶
甲苯磺丁脲10421.89
14428.84
13725.77
18225.57
22922.30
关于溶解度参数在生物过程中的应用,从药理﹑生理的观点来看,药物分子能溶于生物膜极为重要,但生物膜不是简单的溶剂。
因此,简单的溶液理论并不适用于体内。
生物膜脂层的溶解度参数δ的平均值为17.80±2.11与正己烷的δ值(14.93)和十六烷的δ值(16.36)接近。
整个膜的δ平均值为21.07±0.82,很接近正辛醇的δ(21.07)。
因此,正辛醇是常作为模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。
第九章第二节药物的溶解度与溶出速度
药物的溶解度是制备药物制剂时首先掌握的必要信息,也直接影响药物在体内的吸收与药物生物利用度。
一、药物的溶解度
(一)药物溶解度的表示方法
溶解度(solubility)系指在一定温度(气体在一定压力)下,在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量,是反映药物溶解性的重要指标。
溶解度常用一定温度下100g溶剂中(或100g溶液或100ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示。
例如咖啡因在20℃水溶液中溶解度为1.46%,即表示在100ml水中溶解1.46g咖啡因时溶液达到饱和。
溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。
《中国药典》2000年版关于药物溶解度有七种提法:
极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶和不溶。
这些概念仅表示药物大致的溶解性能,至于准确的溶解度,一般以一份溶质(1g或1ml)溶于若干毫升溶剂来表示,药典分别将它们记载于各药物项下。
药物的溶解度数据可查阅默克索引(TheMerkIndex)﹑各国药典、专门性的理化手册等。
对一些查不到溶解度数据的药物,可通过实验测定。
(二)溶解度的测定方法
各国药典规定了溶解度的测定方法。
中国药典2000年版规定了详细的测定方法,参见药典有关规定。
溶解达平衡的时间也因溶质分子与溶剂分子结合能力的不同而不同......
第九章第三节药物溶液的性质与测定方法
(1)
一﹑药物溶液的渗透压
(一)渗透压
半透膜是药物溶液中的溶剂分子可自由通过,而药物分子不能通过的膜。
如果半透膜的一侧为药物溶液,另一侧为溶剂,则溶剂侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧,最后达到渗透平衡,此时两侧所产生压力差即为溶液的渗透压(osmoticpressure),此时两侧的浓度相等。
渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要意义。
渗透压的单位以渗量Osm表示,即渗透摩尔浓度。
1Osm是6.022×1023个粒子在1L水中存在的浓度。
通常以毫渗摩尔(mOsm)为单位,1mOsm=1/1000Osm。
毫渗摩尔(mOsm)以每升溶液中溶质的毫摩尔来表示,即:
(9-11)
式中,n-溶质分子溶解时生成的离子,在理想溶液中葡萄糖n=1,氯化钠或硫酸镁n=2,氯化钙n=3。
(二)渗透压测定方法
渗透压测定可由冰点降低法间接求得。
(9-12)
式中,K-冰点降低常数,溶剂不同,K值不同,对水溶剂K=1.86;m-渗透压摩尔浓度。
测定药物溶液的渗透压时,只要能测得药物溶液的冰点降低值,就可求出。
对药物的注射剂、滴眼剂等,要求制成等渗溶液,正常人血浆渗透压为749.6kPa。
等张溶液(isotonicsolution)是指与红细胞张力相等,也就是与细胞接触时使细胞功能和结构保持正常的溶液,所以等张是一个生物学概念。
渗透压只是维持细胞正常状态诸多因素之一。
因此等渗和等张是不同概念,详见第三章第二节注射剂。
冰点降低法测定渗透压摩尔浓度,对于低分子药物采用半透膜直接测定渗透压比较困难,故通常采用测量药物溶液的冰点下降值来间接测定。
1.测定装置渗透压计或精密的贝克曼温度计。
2.测定法用一定体积新鲜制备的蒸馏水调节仪器的零点,然后先用标准溶液校正仪器,再测定供试品溶液渗透压摩尔浓度。
若供试溶液的浓度大于3000毫渗摩尔浓度或超出仪器测定范围时,可用适宜的溶剂稀释后测定。
3.渗透压比的测定供试品与0.9%NaCl(g/ml)溶液渗透压比率称为渗透压比:
(9-13)
式中,OT一测得药物溶液的渗透压摩尔浓度;OS一测得标准液0.9%NaCl溶液的渗摩尔浓度。
渗透压比等于1为等渗溶液,大于1时为高渗溶液,小于1时为低渗溶液。
二、药物溶液的pH与pKa值测定
(一)药物溶液的pH值
1.生物体内的不同部位的pH值人体的各种组织液的pH值不同,如血清的和泪液的pH值约为7.4,胰液的pH值约为7.5~8.0,胃液的pH值约为0.9~1.2,胆汁的pH值约为5.4~6.9,血浆的的pH值为7.4,一般血液的pH值低于7.0或超过7.8会引起酸中毒或碱中毒,应避免将过低或过高pH值的液体输入体内。
2.药物溶液的pH值药物溶液的pH值偏离有关体液正常pH值太远时,容易对组织产生刺激,所以配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时,必须注意药液的pH值。
在一般情况下,注射液pH值应在4~9范围内,过酸或过碱在肌注时将引起疼痛和组织坏死;滴眼液pH值应为6~8,偏小或偏大均对眼睛有刺激。
同时要考虑药物溶液pH值对药物稳定性的影响,应选择药物变化速度小的pH值,有关药物溶液pH值在药典中有规定,如葡萄糖注射液的pH值3.2~5.5,这就是考虑了药物的稳定性与药物的溶解性。
3.药物溶液pH值的测定药物溶液pH值的测定多采用pH计,以玻璃电极为指示电极,以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。
(二)药物的解离常数
1.解离常数弱电解质药物(弱酸、弱碱)在药物中占有较大比例,具有一定的酸碱性。
药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关。
pKa值是表示药物酸碱性的重要指标,它实际上是指碱的共轭酸的pKa值,因为共轭酸的酸性弱,其共轭碱的碱性强,所以pKa值越大,碱性越强。
药物的酸碱强度按pKa值可分为四级,如表9-5。
2.解离常数的测定测定药物的解离方法很多,有电导法、电位法、分光光度法﹑溶解度法等。
其具体测定方法可参考文献。
表9-5药物的酸碱强度
pKa酸性强度碱性强度
<2强酸极弱碱
2-7中强酸弱碱
7-12弱酸中强碱
>12极弱酸强碱
第九章第三节药物溶液的性质与测定方法
(2)
三、药物溶液的表面张力
药物溶液的表面张力,直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附,因此对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。
表面张力的测定方法很多,有最大气泡法﹑吊片法和滴重法等,在此对较常用的滴重法作一简介,其他见有关文献。
滴重法滴重管是用一支刻度吸量管吹制而成,管端磨平,用读数显微镜测准管端外直径,并垂直地安装在装试液的套管内,再放入玻璃夹层管中,其中加水,将夹层管与恒温槽相连,保持一定温度,以注射器控制液体自管中滴出,可以称量滴出液体的重量和滴数求得每滴液体的重量,或从液体的体积和滴数求得每滴液体的体积V,称滴体积法。
测定原理为当液体在管口成滴落下时,落滴大小与管口半径及表面张力有关。
若液滴自滴管口完全脱落,则落滴的重量与液体的表面张力σ有如下关系:
(9-14)
(9-15)
式中,m-落滴的质量;g-重力加速度。
上式只适用于理想情况。
就液滴滴落时的实际情况而言,液滴仅仅是平衡悬滴的一部分,而且滴落的液滴不垂直于管端平面,因此实际计算时,必须对(9-15)式加以校正,可参考有关文献。
滴重法(或滴体积法)也适用于液-液界面张力的测定。
为此,要将滴液管管端伸入另一种密度小的液体中,让滴液管中的液体自由滴落,同样地测定液滴滴数和滴落液体体积(或称重),就可由上式计算出液-液界面张力。
四、药物溶液的粘度
药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分子溶液等制剂的制备及临床应用密切相关,涉及药物溶液的流动性以及在给药部位的滞留时间;在乳剂、糊剂、混悬液、凝胶剂、软膏剂等处方设计、质量评价与工艺过程中,亦涉及药物制剂的流动性与稳定性。
粘度有动力粘度﹑运动粘度和特性粘度等。
粘度测定可使用粘度计,中国药典采用毛细管式和旋转式粘度计。
毛细管粘度计因不能调节线速度,不便测定非牛顿流体的粘度,但对高聚物的稀薄溶液或低粘度液体的测定影响不大;旋转式粘度计适于非牛顿流体的粘度测定。
具体可参见中国药典2000版二部附录ⅥG。
(曹德英)
参考文献
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中国医药科技出版社,2002
2.毕殿洲.药剂学.第四版.北京:
人民卫生出版社,1999
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中国医药科技出版社,1998
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北京医科大学中国协和医科大学联合出版社,1993
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6.MartinA.SwarbrickJ.CommarataA.PhysicalPharmacy.3rdED,Philadelphia:
Lea&Febiger,1983
第十章表面活性剂第一节概述
一、表面活性剂的概念
一定条件下的任何纯液体都具有表面张力,20℃时,水的表面张力为72.75mN·m-1。
当溶剂中溶入溶质时,溶液的表面张力因溶质的加入而发生变化,水溶液表面张力的大小因溶质不同而改变,如一些无机盐可以使水的表面张力略有增加,一些低级醇则使水的表面张力略有下降,而肥皂和洗衣粉可使水的表面张力显著下降。
使液体表面张力降低的性质即为表面活性。
表面活性剂是指那些具有很强表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质。
此外,作为表面活性剂还应具有增溶、乳化、润湿、去污、杀菌、消泡和起泡等应用性质,这是与一般表面活性物质的重要区别。
二、表面活性剂的结构特征
表面活性剂分子一般由非极性烃链和一个以上的极性基团组成,烃链长度一般在8个碳原子以上,极性基团可以是解离的离子,也可以是不解离的亲水基团。
极性基团可以是羧酸及其盐、磺酸及其盐、硫酸酯及其可溶性盐﹑磷酸酯基﹑氨基或胺基及它们的盐,也可以是羟基、酰胺基、醚键﹑羧酸酯基等。
如肥皂是脂肪酸类(R-COO-)表面活性剂,其结构中的脂肪酸碳链(R-)为亲油基团,解离的脂肪酸根(COO-)为亲水基团。
三、表面活性剂的吸附性
1.表面活性剂分子在溶液中的正吸附表面活性剂在水中溶解时,当水中表面活性剂的浓度很低时,表面活性剂分子在水-空气界面产生定向排列,亲水基团朝向水而亲油基团朝向空气。
当溶液较稀时,表面活性剂几乎完全集中在表面形成单分子层,溶液表面层的表面活性剂浓度大大高于溶液中的浓度,并将溶液的表面张力降低到纯水表面张力以下。
表面活性剂在溶液表面层聚集的现象称为正吸附。
正吸附改变了溶液表面的性质,最外层呈现出碳氢链性质,从而表现出较低的表面张力,随之产生较好的润湿性、乳化性、起泡性等。
如果表面活性剂浓度越低,而降低表面张力越显著,则表面活性越强,越容易形成正吸附。
因此,表面活性剂的表面活性大小,对于其实际应用有着重要的意义。
2.表面活性剂在固体表面的吸附表面活性剂溶液与固体接触时,表面活性剂分子可能在固体表面发生吸附,使固体表面性质发生改变。
极性固体物质对离子表面活性剂的吸附在低浓度下其吸附曲线为S形,形成单分子层,表面活性剂分子的疏水链伸向空气。
在表面活性剂溶液浓度达临界胶束浓度时,吸附达到饱和,此时的吸附为双层吸附,表面活性剂分子的排列方向与第一层相反,亲水基团指向空气。
提高溶液温度,吸附量将随之减少。
对于非极性固体,一般只发生单分子层吸附,疏水基吸附在固体表面而亲水基指向空气,当表面活性剂浓度增加时,吸附量并不随之增加甚至有减少的趋势。
固体表面对非离子表面活性剂的吸附与前相似,但其吸附量随温度升高而增大,且可以从单分子层吸附向多分子层吸附转变
第十章第二节表面活性剂的分类
(1)
根据分子组成特点和极性基团的解离性质,将表面活性剂分为离子表面活性剂和非离子表面活性剂。
根据离子表面活性剂所带电荷,又可分为阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和两性离子表面活性剂。
一些表现出较强的表面活性同时具有一定的起泡、乳化、增溶等应用性能的水溶性高分子,称为高分子表面活性剂,如海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮等,但与低分子表面活性剂相比,高分子表面活性剂降低表面张力的能力较小,增溶力、渗透力弱,乳化力较强,常用做保护胶体。
一、离子表面活性剂
(一)阴离子表面活性剂
阴离子表面活性剂起表面活性作用的部分是阴离子。
1.高级脂肪酸盐系肥皂类,通式为(RCOO-)nMn+。
脂肪酸烃链R一般在C11~C17之间,以硬脂酸、油酸、月桂酸等较常见。
根据M的不同,又可分碱金属皂(一价皂)、碱土金属皂(二价皂)和有机胺皂(三乙醇胺皂)等。
它们均具有良好的乳化性能和分散油的能力,但易被酸破坏,碱金属皂还可被钙、镁盐等破坏,电解质可使之盐析。
一般只用于外用制剂。
2.硫酸化物主要是硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯类,通式为R·O·SO3-M+,其中脂肪烃链R在C12~C18范围。
硫酸化油的代表是硫酸化蓖麻油,俗称土耳其红油,为黄色或桔黄色粘稠液,有微臭,约含48.5%的总脂肪油,可与水混合,为无刺激性的去污剂和润湿剂,可代替肥皂洗涤皮肤,也可用于挥发油或水不溶性杀菌剂的增溶。
高级脂肪醇硫酸酯类中常用的是十二烷基硫酸钠(SDS,又称月桂醇硫酸钠、SLS)、十六烷基硫酸钠(鲸蜡醇硫酸钠)、十八烷基硫酸钠(硬脂醇硫酸钠)等。
它们的乳化性也很强,并较肥皂类稳定,较耐酸和钙、镁盐,但可与一些高分子阳离子药物发生作用而产生沉淀,对粘膜有一定的刺激性,主要用做外用软膏的乳化剂,有时也用于片剂等固体制剂的润湿剂或增溶剂。
3.磺酸化物系指脂肪族磺酸化物和烷基芳基磺酸化物等。
通式分别为R·SO3-M+和RC6H5·SO3-M+。
它们的水溶性及耐酸、耐钙、镁盐性比硫酸化物稍差,但即使在酸性水溶液中也不易水解。
常用的品种有二辛基琥珀酸磺酸钠(阿洛索-OT)、二己基琥珀酸磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠等,后者为目前广泛应用的洗涤剂。
另外,甘胆酸钠、牛磺胆酸钠等胆酸盐也属此类,常用做胃肠道脂肪的乳化剂和单硬脂酸甘油酯的增溶剂。
(二)阳离子表面活性剂
这类表面活性剂起作用的部分是阳离子,亦称阳性皂。
其分子结构的主要部分是一个五价的氮原子,所以也称为季铵化物,其特点是水溶性大,在酸性与碱性溶液中较稳定,具有良好的表面活性作用和杀菌作用。
常用品种有苯扎氯铵和苯扎溴铵等。
(三)两性离子表面活性剂
这类表面活性剂的分子结构中同时具有正、负电荷基团,在不同pH值介质中可表现出阳离子或阴离子表面活性剂的性质。
1.卵磷脂卵磷脂是天然的两性离子表面活性剂。
其主要来源是大豆和蛋黄,根据来源不同,又可称豆磷脂或蛋磷脂。
卵磷脂的组成十分复杂,包括各种甘油磷脂,如脑磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸等,还有糖脂、中性脂、胆固醇和神经鞘脂等,其基本结构为:
在不同来源和不同制备过程的卵磷脂中各组分的比例可发生很大的变化,从而影响其使用性能。
例如,在磷脂酰胆碱含量高时可作为水包油型乳化剂,而在肌醇磷脂含量高时则为油包水型乳化剂。
卵磷脂外观为透明或半透明黄色或黄褐色油脂状物质,对热十分敏感,在60℃以上数天内即变为不透明褐色,在酸性和碱性条件以及酯酶作用下容易水解,不溶于水,溶于氯仿、乙醚、石油醚等有机溶剂,是制备注射用乳剂及脂质微粒制剂的主要辅料。
2.氨基酸型和甜菜碱型这两类表面活性剂为合成化合物,阴离子部分主要是羧酸盐,其阳离子部分为季铵盐或胺盐,由胺盐构成者即为氨基酸型(R·+NH2·CH2CH2·COO-);由季铵盐构成者即为甜菜碱型(R·+N·(CH3)2·CH2·COO-)。
氨基酸型在等电点时亲水性减弱,并可能产生沉淀,而甜菜碱型则无论在酸性、中性及碱性溶液中均易溶,在等电点时也无沉淀。
两性离子表面活性剂在碱性水溶液中呈阴离子表面活性剂的性质,具有很好的起泡、去污作用;在酸性溶液中则呈阳离子表面活性剂的性质,具有很强的杀菌能力。
常用的一类氨基酸型两性离子表面活性剂"Tego"杀菌力很强而毒性小于阳离子表面活性剂。
1%TegoMHG(十二烷基双(氨乙基)-甘氨酸盐酸盐,又称DodecinHCL)水溶液的喷雾消毒能力强于相同浓度的洗必泰和苯扎溴铵以及70%的乙醇。
第十章第二节表面活性剂的分类
(2)
二、非离子表面活性剂
这类表面活性剂在水中不解离,分子中构成亲水基团的是甘油、聚乙二醇和山梨醇等多元醇,构成亲油基团的是长链脂肪酸或长链脂肪醇以及烷基或芳基等,它们以酯键或醚键与亲水基团结合,品种很多,广泛用于外用、口服制剂和注射剂,个别品种也用于静脉注射剂。
(一)脂肪酸甘油酯
主要有脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯,如单硬脂酸甘油酯等。
脂肪酸甘油酯的外观根据其纯度可以是褐色、黄色或白色的油状、脂状或蜡状物质,熔点在30~60℃,不溶于水,在水、热、酸、碱及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸。
其表面活性较弱,HLB为3~4,主要用做W/0型辅助乳化剂。
(二)多元醇型
1.蔗糖脂肪酸酯蔗糖脂肪酸酯简称蔗糖酯,是蔗糖与脂肪酸反应生成的一大类化合物,属多元醇型非离子表面活性剂,根据与脂肪酸反应生成酯的取代数不同,有单酯、二酯、三酯及多酯。
改变取代脂肪酸及酯化度......
第十章第三节表面活性剂的基本性质和应用
(1)
一、表面活性剂胶束
(一)临界胶束浓度
当表面活性剂