质子泵抑制剂的异同.docx
《质子泵抑制剂的异同.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《质子泵抑制剂的异同.docx（21页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
质子泵抑制剂的异同
质子泵抑制剂
一、质子泵（protonpump）：
1、质子泵定义：
三类：
P-type、V-type、F-type。
P-type：
载体蛋白利用ATP使自身磷酸化（phosphorylation），发生构象的改变来转移质子或其它离子，如植物细胞膜上的H+泵、动物细胞的Na+-K+泵、Ca2+离子泵、H+-K+ATP酶。
P型质子泵：
存在真核生物的细胞膜。
特点：
转运H+过程涉及磷酸化和去磷酸化。
质子泵又称胃酸泵，其实质为H+-K+-ATP酶，是胃分泌H+的最终共同途径，它存在于胃壁细胞的光面管泡及分泌小管的细胞膜。
可逆性ATP酶，能在借助ATP降解供能逆着膜两侧H的电化学势差而主动地进行H+、K+交换，将H+由内腔转运到外腔，即特异性地将H+泵入胃腔，形成胃内强酸状态。
2、质子泵与胃酸分泌（具体）
胃液中H+的最大浓度可达150mmol/L，比血液中H+的浓度高三、四百万倍，因此，壁细胞分泌H+是逆着巨大的浓度梯度进行的，需要消耗大量的能量，能量来源于氧代谢。
泌酸所需的H+来自壁细胞浆内的水。
水解离产生H+和OH-，凭借存在于壁细胞上分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶的作用，H+被主动地转运入小管腔内。
壁细胞分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶又称质子泵（protonpump）或称酸泵。
H+-K+交换是壁细胞质子泵区别于体内任何其它细胞上的质子泵的显着特征。
H+、K+-ATP酶每催化一分子的ATP分解为ADP和磷酸所释放的能量，可驱动一个H+从壁细胞浆进入分泌小管腔和一个K+从小管腔进入细胞浆。
H+的分泌必须在分泌小管内存在足够浓度的K+的条件下才能进行。
已知壁细胞内含有丰富的碳酸酐酶，在它的催化下，由细胞代谢产生的CO2和由血浆中摄取的CO2可迅速地水合而形成H2CO3，H2CO3随即又解离为H+和HCO3。
这样，在H+分泌后，留在细胞内的OH-便和由H2CO3解离的H+结合而被中和，壁细胞内将不致因OH-的蓄积而使pH升高。
由H2CO3产生的HCO3则在壁细胞的底侧膜，与CI-并换而进入血液。
因此，餐后与大量胃酸分泌的同时，血和尿pH往往升高而出现“餐后碱潮”。
与HCO3交换而进入壁细胞内的CI-则通过分泌小管膜上特异性的CI-通道进入小管腔，与H+形成HCI。
3、两个作用位点及开发药物：
胃壁上有刺激H+分泌的H2受体和专门运输H+的质子泵，它们各司其职，分泌充足的胃酸以促进食物的消化。
但由于胃酸的分泌还受到神经、内分泌等因素的影响，因此胃酸的分泌常会失常，在胃内没有食物的情况下，过量的胃酸分泌使胃一直处于酸性环境中，长此以往，易引发胃黏膜溃疡、糜烂，甚至胃出血。
胃酸反流使与胃相毗邻的食管也难逃厄运，引起以烧心感为主要症状的胃食管反流病（GERD）。
消化性溃疡和胃食管反流病都属于胃酸相关疾病。
、H2受体拮抗剂，如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等，是较早使用的抑酸剂（20世纪80年代普及），在当时被认为可以提供安全、有效的抑酸作用，然而不久就发现，由于影响H2受体的因素较多，患者个体的差异性较大，在用H2受体拮抗剂治疗消化性溃疡时易出现泌酸反跳现象和耐受性不佳等问题。
、质子泵抑制剂：
（protonpumpinhibitor,PPI）（20世纪90年代的研究重点）
PPI是特异性抑制H+／K+-ATP酶活性的药物，更直接地抑制胃酸分泌的最终环节，PPI抑制中枢或外周介导的胃酸分泌，无论对基础胃酸分泌还是各种形式的应激性胃酸分泌，都可产生有效的抑制作用，抑酸完全、作用强、抑制酸的时间久，疗效显着优于其他抑酸剂（抑酸能力大大超过H2受体拮抗剂（H2-RA）等所有传统抑酸药，从而使消化性溃疡病的治愈率也提高了近20%左右），同时解决了耐受性等诸多问题。
PPI均为弱碱性苯并咪唑类化合物（抑制H+／K+-ATP酶的药物必须具有3个结构部分：
吡啶环、SO基和苯并咪唑环。
目前几种上市的PPIs多为苯并咪唑类衍生物，它通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能）。
PPI原药活性极小，在肠道吸收入血后转运至胃黏膜壁细胞，最后到达分泌小管和泡腔，该处强酸性（pH<1），与H+结合质子化后带有正电荷，不能再反弥散进入细胞膜而局部聚集，在酸作用下进一步形成活性产物次磺酸和次磺酰胺，再与质子泵半胱氨酸的SH基特异性结合，脱水偶联形成一个不可逆的共价二硫键，从而抑制该酶的H+／K+转运机制，不可逆地使酶失活，发挥抑制酸分泌作用，直到新的质子泵产生，壁细胞才恢复泌酸功能，因此PPI的药效比血浆药物半衰期长，通常每天用药1次，药效可持续24h。
二、质子泵抑制剂的异同
自1988年第一个PPI奥美拉唑上市以来，全球已有8个PPI产品上市。
质子泵抑制剂己成为胃酸相关性疾病治疗的主要药物。
这些PPI产品上市的详细情况请见表。
表全球已上市的PPI和酸泵抑制剂产品
通用名/英文名
商品名
开发公司
首次上市国家
首次上市时间
第一代
奥美拉唑/omepramzole
洛塞克/Losec
瑞典AstraHassie
瑞士
1988
兰索拉唑/lansoprazole
达克普隆（Takepron）
日本Takeda
法国
1991
泮托拉唑/pantoprazole
泰美（Pantotoc）
德国BykGulden
德国
1994
新一代
雷贝拉唑/rabeprazole
波利特（Pariet）
日本Eisai
日本
1997
埃索美拉唑/esomprazole
耐信（Nexium）
美国AstraZenca
英国
2000
Revaprazan（酸泵抑制剂）
Rebanex
韩国Yuhan
韩国
2007
艾普拉唑/Ilaprazole
壹丽安（Aldenon）
韩国Il-Yong
（丽珠集团获得知识产权）
中国
2008
右兰索拉Dexlansoprazole
Kapidex
日本Takeda
美国
2009
（一）第一代PPI的开发
1、奥美拉唑（omepramzole）钠、镁
第一个用于临床的苯丙咪唑类PPI，为外消旋混合物（R型和S型两种光学异构体1：
1的混合物），为单烷氧基吡啶化合物，与质子泵有两个结合部位。
脂溶性。
、服药2h后血浆浓度达高峰，半衰期约0.5－1h？
。
单剂量的生物利用度为35%，多剂量生物利用度增至60%。
口服后，2小时内排泄约42%，96小时从尿中排出总量的83%。
、对基础及刺激后的胃酸分泌都有作用，而与刺激物类型无关。
对组胺、五肽胃泌素及刺激迷走神经引起的胃酸分泌有明显的抑制作用，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。
、可口服或静脉给药。
治疗十二指肠溃疡，每日1次，每次20mg，疗程2~4周。
治疗卓-艾综合征，初始剂量为每日1次，每次60mg。
90%以上患者用20~120mg/d即可控制症状。
如剂量大于80mg/d，则应分2次给药。
治疗反流性食管炎剂量为20~60mg/的。
治疗消化性溃疡出血，静脉注射，1次40mg，每12小时1次，连用3天。
奥美拉唑作为高效抑酸剂，近期疗效十分显着，用药后几乎100%的症状得到控制，溃疡愈合，然而远期疗效不佳，复发率高，临床实践证明，治疗后一个疗程，1年内复发率在40%～80%。
、奥美拉唑的不良反应报道最多的为视觉及听觉障碍。
其次为消化系统不良反应，平均发生率为3%，还有头痛、耳鸣等中枢神经不良反应，发生率在5%。
其他有血液系统不良反应的报道。
对肝脏的毒性有血清氨基转移酶及碱性磷酸酶一过性升高的报告。
动物实验表明，长期服用奥美拉唑，可引起肝脏重量增加，用本品400μmol·L-1·d-1的剂量，2年后约有8%的雌性鼠可发生肝脏新生物或增生性结节。
另据国外报道，服用该药后，人P4501A2免疫活性蛋白及P4501A1酶的活性显着增高，出现严重暴发性肝衰竭。
因此，肝脏严重受损者更不宜长期用药。
奥美拉唑另一异乎寻常的现象是，长期用药的病人中发生了萎缩性胃炎，他们的胃似乎有“加速衰老”的表现。
长期使用可能引起高胃泌素血症，也可能导致维生素B12缺乏。
动物实验表明奥美拉唑可引起胃底部和胃体部肠嗜铬细胞增生，长期用药可能发生胃部类癌。
为此治疗溃疡病的疗程不宜超过8周，特别是大剂量（40mg/日以上）长期（3个月以上）用药应予避免。
为合理应用奥美拉唑，减少或避免不良反应，美国学者们推荐的“小剂量、短疗程”的疗法值得推广应用。
、因为本品可使胃内酸度下降，有些药物的吸收可能会有所改变。
因此在用奥美拉唑或其它酸抑制剂或抗酸剂治疗时，酮康唑和伊曲康唑的吸收会下降。
2、兰索拉唑（lansoprazole）
兰索拉唑在吡啶环4位上有含氟（F3）的烷氧基（以三氟乙氧基为取代基）
、亲脂性较强，因而在酸性条件下，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用，可作用于质子泵的3个部位，结合位点比奥美拉唑多1个，生物利用率较奥美拉唑提高了30%。
单剂给药后，平均半衰期为1.3～1.7h。
本品半衰期虽短，但作用时间却很长，这可能是本品选择性进入壁细胞并在此长时间滞留所致。
本品服药24小时后尿排泄率为13~14%。
、抑酸、细胞保护和促进溃疡愈合效果优于奥美拉唑，在抑酸分泌剂量时，有显着的预防黏膜损伤发生的作用，对醋酸所诱发的胃溃疡模型有明显的促进作用，效果优于奥美拉唑。
动物实验表明，该化合物对大白鼠的酸分泌抑制作用比奥美拉唑强2～3倍。
3、泮托拉唑（pantoprazole）钠
泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物（在吡啶环4位上去甲基并与硫酸盐结合），具有选择性高、疗效好、低毒性的特点，被认为是一个很有前途的H+/K+-ATP酶抑制剂。
、在中性、弱酸性和酸性条件下比奥美拉唑更稳定。
、在壁细胞小管中转化为嗜硫的环状次硫酰胺，与膜表面的H+/K+-ATP酶第5、6节段的半胱氨酸作用，形成复合物使酶失活。
泮托拉唑只与两个位于质子泵的质子通道上的半胱氨酸序列结合，而奥美拉唑和兰索拉唑还分别与质子通道外与抑制作用无关的半胱氨酸序列结合，因此，泮托拉唑对壁细胞的选择性作用比奥美拉唑更专一，与质子泵结合具有更高的选择性，在分子水平上比奥美拉唑、兰索拉唑作用更为准确，生物利用率比奥美拉唑提高7倍，为75%以上，血浆半衰期为1.18h。
、对细胞色素P450依赖酶的抑制作用非常弱，并有
期代谢途径，在与其他药物伍用时安全性和有效性均高于奥美拉唑或兰索拉唑。
在代谢过程中有一个转硫基作用且对细胞色素P450依赖性酶的亲和力低，故抑制作用较弱，当与其他通过P450酶系代谢的药物伍用时，它的代谢途径可以通过第Ⅱ酶系统进行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，它与其它通过该酶系代谢的药物间的相互影响较小。
（目前已对卡马西平、咖啡因、地西泮、双氯芬酸、地高辛、乙醇、格列苯脲、美托洛尔、硝苯地平、苯丙香豆素、苯妥英、茶碱、华法林和口服避孕药等，均未发现与泮托拉唑有明显临床意义的相互作用）。
、泮托拉唑的线性动力学在肾功能不全、肝硬变患者或者老年患者身上不变，（有严重肾功能损害的患者服用泮托拉唑后，药物动力学效应无明显变化，因而无需调整剂量，甚至到肾功能衰竭的晚期亦如此。
本品也可用于肝脏损伤的患者而不必作剂量的调整）。
而奥美拉唑和兰索拉唑在肝功能不全患者和老年人身上显现生物利用度变化。
、临床试验表明，对十二指肠球部溃疡，泮托拉唑钠的愈合率高于奥美拉唑。
多剂量研究结果表明，40mg泮托拉唑是治疗胃十二指肠溃疡和胃-食管反流性疾病的最佳剂量。
如果需要使用大于40mg的剂量，本品则显示出明显优于奥美拉唑的药物动力学特点。
本品无论单次、多次口服或静脉给药，均呈剂量依赖性的线性关系，因此每当调整药物剂量时，其药物动力学与药效学效应具有可预见性，而奥美拉唑则缺乏这种剂量依赖性线性关系。
小结：
第一代PPI抑制剂存在的不足和局限性
、优点：
第一代PPI因为经济，花费少，目前已广泛应用于临床
、不足：
在药动学及药效学方面局限性，包括起效缓慢、生物利用度低、半衰期短效果不持久，夜间酸突破、不稳定性，抑酸效果受给药时间及食物的影响、对CYP450酶的依赖性，药物的相互作用及疗效的个体差异等。
第一代PPI因为可以引起胃排空延迟、壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹，所以临床应用有局限性。
1）个体差异及药物相互作用
、第一代PPI主要在肝脏通过细胞色素P450（cyctochromeP450，CPY450）的同工酶系统CYP2C19和CYP3A4代谢。
兰索拉唑与奥美拉唑的代谢机制基本相同，故他们能延长地西泮、苯妥英等药物的代谢与排泄。
、CYP2C19基因在人群中存在多态性，可分为两种表型：
正常代谢型或快速代谢（extensivemetabolisers，EM）型和慢代谢（poormetaboliser，PM）型。
亚洲人群中12%-22%属PM型，而白种人仅有3%属PM型。
PM患者的CYP2C19清除率低，延迟了对奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑的清除，所以其血浆中药物浓度较高。
在PM人群中，奥美拉唑的最大血药浓度与EM者相比约高7倍。
PPI血药浓度的这种差异可能导致不同患者间抑酸效果的巨大变异。
对CYP450酶的依赖性，决定了第一代PPI的2个药理学局限性，即药代动力学和药效学的明显。
2）早晨餐前服药，抑酸作用最强
第一代PPI给药时间的不同对其24h抑酸作用有显着的影响。
服药和进食时间均可以影响其药动学和抑制胃酸分泌的效果。
晨起服用奥美拉唑（20mg），胃内pH>3的时间约为14h，而在夜间服用同样剂量的奥美拉唑，胃内pH达到同样水平的时间只有9h。
、壁细胞内的质子泵分为“活性泵”和“静止泵”，两者可相互转化，PPI对功能活跃的“活性泵”结合能力强，对“静息泵”亲和力差，质子泵更新在夜间活跃，新生质子泵活性强，加上早晨是壁细胞兴奋期，此时产生大量“活性泵”。
从服用方式来看:
所有的PPI都是母体药物，进入人体后在酸性环境中活化后才能与H–K-ATP酶结合抑制胃酸分泌。
因此传统的给药建议是在早餐（每d第1次进餐）前15－60min服用，此时胃内产酸的能力最强，PPI抑酸作用最强。
、PPI治疗的失败：
常常是由于违背了上述给药建议，特别是“qn”给药方案，这种给药方案常应用在40%－60%具有夜间胃酸增高的GERD患者中。
（国外有报道就服药方式对173名最近开始PPI治疗的GERD患者进行了调查，只有9.7%的患者按照最佳PPI服药方法（早餐15-60min）用药，27%用法正确（餐前60min）。
）所以我们考虑qd不能有效抑酸与服药时间不当有一定关系。
、停用PPI3天后，质子泵活性恢复正常？
，不至于引起胃酸持续下降。
3）多次投药，夜间酸突破NAB
、第一代PPI起效时间慢，需要多次投药方能取得最大抑酸效果，如使用3天才能达到最大的抑酸效果。
由于起效慢，导致胃食管反流病（GERD）症状缓解较慢，从而限制了这些药物在按需治疗中的应用。
、不能24h抑制胃酸，夜间对胃内PH控制比较差，而胃食管反流病的症状多在夜间发生。
即使每日两次投药亦可出现夜间酸突破（Nocturnalacidbreak—through，NAB）（NAB指应在PPI标准剂量，每2次情况下夜间胃内pH值＜4的时间超过60min）。
加大PPI剂量和使用新一代PPI均不能完全克服NAB，往往要加用H2-RA，以减少NAB发生。
（二）新一代PPI抑制剂
1）优化PPI？
迄今发现至少有3种改善ppi的方法：
1）利用现有配方中消旋物的对映体来改善PPI的生化特点；2）利用前体药物改变PPI半衰期；3）开发质子泵（酸泵）的拮抗剂。
2）理想抑酸剂的要求：
更强、更快、更持久的抑制胃酸分泌。
新一代PPI已在不同程度上克服了原有同类产品的某些缺陷，同时能增强对GERD及其他酸相关性疾病的疗效，在治疗GERD及其他酸相关性疾病时具有明显优势。
其主要特点包括：
①、临床抑酸效果好；②抑酸作用起效快；③半衰期相对较长（尤其是新上市的艾普拉唑，半衰期为3.0－4.04小时，为所有PPI中最长的，因而作用也最持久），24小时持续抑酸，昼夜均可维持较高的抑酸水平，夜间酸突破短；④疗效确切，个体差异小：
药物代谢对CYP2C19酶的依赖性小，不受其基因多态性的影响（尤以雷贝拉唑为着）；⑤与其他药物之间无相互影响；⑥不良反应少。
4、雷贝拉唑（rabeprazole）钠
雷贝拉唑是一个部分可逆的H+K+-ATP酶强抑制剂，较其他药物作用更快（对质子泵的抑制速度快于其他同类产品）、更持久、制酸强度更强。
、可作用于H+、K+-ATP酶的4个部位，结合靶点增多；
、解离常数（pKa）值较高，较第一代PPI大，活化的pH范围明显增大，因此在壁细胞中能更快聚积，更快和更好地发挥作用，起效以及解除症状的速度均较第一代PPI快。
（国外报道，对健康志愿者24h胃内pH的监测，口服1次20mg，1日1次，连续4d，pH由2.15升高至5.90）。
、主要代谢途径是在肝脏通过非酶途径代谢成为雷贝拉唑硫醚和碱基。
只有极少部分经CYF2C19代谢形成去甲基雷贝拉唑，因此受CYP2C19多态性影响较小，无论在EM或PM人群中，胃内pH达到＞4.0时无明显差别。
另外，与华法林、安定、苯妥英、茶碱等合用时不会发生相互作用，是较安全的质子泵抑制剂。
（泮托拉唑和雷贝拉唑对肝脏CYP450酶系统的亲和力较奥美拉唑和兰索拉唑弱，在影响其它药物新陈代谢方面则大大改善，使药物治疗变得更加安全）。
、体外研究证实，PPI还具有杀灭幽门螺杆菌（HP）的作用，且以雷贝拉唑为最强。
PPI抗HP的作用表现在两个方面：
首先，PPI可抑制肝的三磷酸腺苷酶活性，从而发挥直接的抗HP作用；其次，PPI可与抗生素发挥协同作用，许多抗生素在体外有很强的HP能力，但因不耐酸而在胃酸中易被降解，不能充分发挥作用，PPI可使胃内pH值升高，为抗生素发挥抗菌作用提供了较好的pH环境，使不耐酸的抗生素能发挥最大的杀菌效应。
雷贝拉唑对幽门螺杆菌具有体外抗菌活性，最小抑菌浓度为1.57～3.13mg/ml，低于奥美拉唑和兰索拉唑，其可能与雷贝拉唑对幽门螺旋杆菌有较强的亲和作用有关，雷贝拉唑除了抑制细菌尿素酶外还能与HP的许多其他分子结构结合。
除此之外，雷贝拉唑的硫醚衍生物能够抑制对克拉霉素耐药的HP的生长与活性。
5、埃索美拉唑（esomeprazole）镁
奥美拉唑是R型和S型两种光学异构体1:
1的混合物，埃索美拉唑是奥美拉唑中作用强的单一S异构体，把药效差的R异构体剔除后，其抑酸作用大大增强，药效比奥美拉唑高而持久，作用较奥美拉唑强60％，对胃酸的持续控制和维持胃内酸度大于4的时间更长。
临床试验表明，其对胃酸分泌的抵制作用明显高于奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑钠以及雷贝拉唑，是迄今控制胃酸的最强的质子泵抑制剂药物。
、首过效应较低？
，血浆清除率低，生物利用度和血浓度较奥美拉唑和R型异构体高。
、埃索美拉唑S型和奥美拉唑R异构体主要由肝细胞色素CYP2C19和CYP3A4介导，但对细胞色素P450的抑制能力弱于奥美拉唑和其他的R型异构体，且两种酶的代谢比例不同。
R型异构体主要由CYP2C19代谢，其代谢为非活性物质的速率快；埃索美拉唑主要是通过CYP2C19的代谢，但同时被CYP3A4代谢的比例也明显大于奥美拉唑，因此，受CYP2C19的基因多态性的影响大大减少，S型异构体更多地由CYP3A4代谢，对CYP2C19依赖性小，且代谢速率很慢，故药物之间相互影响小，生物利用度和血浆浓度较奥美拉唑或R型异构体为高，单次口服血药浓度达峰时间为1～2h，血浓度峰值随剂量而相应增高，半衰期延长2h以上。
、埃索美拉唑与奥美拉唑不同，与苯妥英和华法林无临床相关性的相互作用。
虽然埃索美拉唑的代谢也主要通过CYP2C19，其余的则通过CYP3A4，但由于此二酶介导埃索美拉唑与奥美拉唑代谢的比例不同，可能这两种PPI与酶相对亲和力有别，故对药物相互作用影响不同。
、埃索美拉唑夜间酸抑制能力强，药效呈现时间剂量依赖性。
、蛋白结合率97%。
老年人、肾功能不全和轻中度肝功能不全患者的血浆浓度，时间曲线下面积与正常人相似，所以不需调整剂量。
严重肝功能不全的患者需相应减量。
、小肠内吸收，口服后吸收比较一致，个体差异少，对疗效的预测性好，也是优于奥美拉唑之处。
6、酸泵拮抗剂
PPI的另一发展方向为开发酸泵拮抗剂：
钾离子竞争性酸阻滞（potassium-competitiveacidblockers）。
与传统PPI不同，P-CAB是通过竞争性抑制质子泵（ePH+／K+-ATP酶）中的K+而起作用，是一种可逆的K+拮抗剂。
目前有四种P-CAB正处于临床试验中。
、P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH值时稳定的特点。
在酸性环境下,P-CABs立刻离子化,离子化形式通过离子型结合抑制H+,K+-ATP酶,不需要集中于胃壁细胞的微囊和微管及酸的激活,能迅速升高胃内pH值,离解后酶活性恢复。
由于其在体内不需转化成其他物质，可以直接作用于H+／K+-ATP酶，所以起效非常快。
临床和动物实验表明,P-CABs比PPI或H2受体阻滞剂起效更快,升高pH的作用更强。
、由于本药抑酸效果和质子泵活化情况无关，临床上可明显减少NAB发生，因此，P-CAB有望成为新一代的抑酸药物。
（四）PPI的不良反应
奥美拉唑的副作用包括腹泻、皮肤反应、头痛等。
兰索拉唑与奥美拉唑的副作用类似。
泮托拉唑副反应常为轻度的，发生率较奥美拉唑低
、由于PPI对胃酸分泌的抑制大多可导致血浆胃泌素水平的中度升高，研究者担心这可能会与胃肿瘤有关，但目前尚无证据说明应用PPI的患者发生胃癌的危险性增加。
、新近对应用PPI和萎缩性胃炎的关系的研究认为，萎缩性胃炎的形成与感染HP有关，与是否应用抗酸剂无关。
、质子泵抑制剂可以抑制胃内的胃酸从而促进消化道和呼吸道内各种菌群生长，这些细菌有可能导致肺炎。
另一种解释是，酸可以刺激咳嗽反射，咳嗽减少也可以促使肺炎发生。
（五）PPI的临床应用
1）十二指肠溃疡和胃溃疡：
质子泵抑制剂抑制了胃酸分泌的最后环节，且有强大的抑酸效果。
此外，还能增加胃黏膜血流量，升高胃黏膜电位，保护胃黏膜结构完整性，保护胃黏膜屏障功能。
2）反流性食管炎
3）上消化道出血：
消化性溃疡合并出血时，迅速有效地提高胃内pH值是治疗成功的关键。
（PPIs的止血机制）胃内酸性环境干扰凝血作用，胃内pH＞6时才能使血小板发挥正常功能（血小板在低pH值时pH＜5.0不能聚集，血凝块可被胃蛋白酶溶解，而pH值为7.O时胃蛋白酶不能溶解血凝块，故胃内pH值7.0时最佳＝，静脉大量使用质子泵抑制剂则能维持胃内较高pH值，有效改善上消化道出血的预后，并使再出血率、输血需要量和紧急手术率下降。
4）与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌
5）应激性溃疡（SU）：
（又称为急性胃黏膜病变）
在各种应激状态下（创伤性颅脑损伤、胸腔手术、急性脑卒中），胃或十二指肠、食管发生的急性黏膜糜烂和溃疡，可导致消化道出血、穿孔，并使原有病变恶化。
应激性溃疡出血的预防、态，会引起急性胃黏膜糜烂、溃疡，常并发上消化道出血而威胁患者的生命。
PPI有预防作用。
6）预防非甾体抗炎药相关性胃十二指肠溃疡：
、长期口服非甾体抗炎药的患者中，大约有10％～25％的患者发生消化性溃疡，其中有小于1％的患者出现严重的并发症如出血或穿孔。
因此长期应用非甾体抗炎药的同时应用PPIs可预防胃、十二指肠溃疡。
、循证医学研究表明，PPI在不停用NSAIDs的情况下能有效缓解NSAIDs引起的胃肠道损害，而且疗效优于H2受体拈抗剂。
升级会员 