第6章 胺类药物的分析.docx

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第6章胺类药物的分析

漳州卫生职业学院教案

课程名称:

药物分析编号：

授课

对象

系别：

药学系

层次：

大专

班级：

2014级高职药学3、4

教学

方式

讲授■

讨论□

示教□

其他□

课程

类型

理论课■

实验课□

见习课□

其他□

题目

第6章胺类药物的分析

课时安排

4（180min）

教学

目的

要求

1、掌握盐酸普鲁卡因、对乙酰氨基酚、肾上腺素、盐酸麻黄碱的鉴别和含量测定

2、理解盐酸普鲁卡因、对乙酰氨基酚、肾上腺素、盐酸麻黄碱的结构与性质

3、了解本类药物的特殊杂质检查

教学内容

重点（*）

难点（#）

疑点（?

）

时间

分配

（分钟）

提问/举例/教具

复习旧课、导入新课

1、胺类药物的分析

1、结构与性质

2、鉴别试验

3、杂质检查

4、含量测定

二、苯乙胺类药物的分析

1、结构与性质

2、鉴别试验

3、杂质检查

4、含量测定

三、苯丙胺类药物的分析

#*

#*

#*

PPT

讨论、思考题、作业：

参考书目：

《药物分析》主编张士清孟彦波科学出版社

《药物分析》主编牛彦辉人民卫生出版社

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第一节芳胺类药物的分析

常见的芳胺类药物

对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构

酰胺类药物的基本结构

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一、结构与性质

（一）具有芳伯氨基或潜在的芳伯氨基，可用重氮化—偶合反应鉴别或亚硝酸钠滴定法测定含量，可与芳醛发生缩合反应，易氧化变色。

（二）酯键或酰胺键易水解

（三）具脂烃胺侧链，弱碱性，可与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应进行鉴别或非水碱量法

测定含量。

（四）游离碱易溶于有机溶剂，其盐可溶于水。

（五）某些特征取代基（如酚羟基）的反应

（六）UV

（七）IR

二、鉴别试验

（一）重氮化—偶合反应

芳香第一胺类鉴别反应

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直接：

盐酸普鲁卡因、对氨基水杨酸钠、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺

盐酸普鲁卡因ChP（2015）

[鉴别]

（1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录Ⅲ）

取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性β-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。

间接：

对乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、贝诺酯

对乙酰氨基酚ChP（2015）

[鉴别]

（2）取本品约0.1g，加稀盐酸5m1，置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5m1，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性β-萘酚试液2m1，振摇，即显红色。

）

（二）三氯化铁反应

对乙酰氨基酚

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（三）与重金属离子反应

1.与铜和钴离子反应

2．羟肟酸铁盐反应

3．与汞离子的反应

（五）制备衍生物测熔点

1．三硝基苯酚衍生物

盐酸利多卡因ChP（2000）

[鉴别]取本品0.2g，加水20ml溶解。

（1）取溶液10ml，加三硝基苯酚试液10ml，即生成沉淀；滤

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过，沉淀用水洗涤后，干燥，依法测定（附录ⅥC），熔点为228～232℃，熔融时同时分解。

盐酸布比卡因ChP（2015）

2.硫氰酸盐衍生物

盐酸丁卡因ChP（2015）

[鉴别]

（1）取本品约0.1g，加5%醋酸钠溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸铵溶液1ml，即析出白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在80℃干燥，依法测定，熔点约为131℃。

（六）UV

盐酸布比卡因ChP（2015）

[鉴别]

（2）取本品，精密称定，按干燥品计算，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法测定，在263nm与271nm的波长处有最大吸收；其吸收度分别为0.53～0.58与0.43～0.48。

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（七）IR

盐酸布比卡因ChP（2015）

[鉴别]（3）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱一致。

三、杂质检查

（一）对乙酰氨基酚

1.有关物质

杂质来源中间体、副产物及分解产物

检查方法TLC

对氯乙酰苯胺杂质对照品法

其他杂质参比杂质对照品法

2.对氨基酚

杂质来源中间体、水解产物

反应原理

检查方法对照法

取本品1.0g，加甲醇溶液（1→2）20ml溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1m1，摇匀，放置30min；如显色，与对乙酰氨

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基酚对照品1.0g加对氨基酚50g用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.005％）。

2.盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查

杂质来源水解产生

检杂质来源水解产生

查方法TLC杂质对照品法

精密量取本品，加乙醇稀释使成为每1ml中含盐酸普鲁卡因2.5mg的溶液，作为供试品溶液。

取对氨基苯甲酸对照品，加乙醇制成每1ml中含30g的溶液，作为对照品溶液。

取上述两种溶液各10l，分别点于含有羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，用苯-冰醋酸-丙酮-甲醇（14∶1∶1∶4）为展开剂，展开后，取出晾干，用对二甲氨基苯甲醛溶液（2％对二甲氨基苯甲醛乙醇溶液100ml，加冰醋酸5ml制成）喷雾

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显色。

供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点，其颜色与对照品溶液主斑点比较，不得更深。

四、含量测定

（一）亚硝酸钠滴定法

1.原理具芳伯氨基的药物

具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。

具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。

在盐酸存在下，重氮化反应的机理为：

NaNO2+HCl→HNO2+NaCl

HNO2+HCl→NOCl+H2O

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∵K1≈300K2

加入KBr，可增大被测溶液中NO+的浓度，所以能加快重氮化反应速度

（2）酸的种类及其浓度

在不同酸中重氮化反应的速度为：

HBr＞HCl＞H2SO4＞HNO3

盐酸1:

2.5～6；

加入盐酸：

①重氮化反应速度加快；

②重氮盐在酸性溶液中稳定；

③防止生成偶氮氨基化合物，而影响测定结果

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（3）室温条件下滴定10～30℃

（4）滴定速度：

先快后慢

滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定液一次大部分放下，近

终点时方改为慢速滴定

3.指示终点的方法

（1）永停滴定法

用作重氮化法的终点指示时，调节R1使加于电极上的电压约为50mV。

取供试品适量，精密称定，置烧杯中，除另有规定外，可加水40ml与盐酸溶液（1→2）15ml，而后置电磁搅拌器上，搅拌使溶解，再加溴化钾2g，插入铂—铂电极后，将滴定管的尖端插入液面下约2/3处，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L或0.05mol/L）迅速滴定，随滴随搅拌，至近终点时，将滴定

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管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至电流计指针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。

（2）电位法USP（24）

（3）外指示剂法

KI—淀粉糊剂或试纸

2NaNO2+2KI+4HCl→

2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O

（4）内指示剂法

中性红不可逆指示剂

4.测定方法

盐酸普鲁卡因ChP（2015）

取本品约0.6g，精密称定，照永停滴定法，在15～25℃，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。

每1ml亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于27.28mg的C13H20N2O2·HCl

（二）非水溶液滴定法

脂烃胺侧链，具弱碱性

（三）紫外分光光度法

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对乙酰氨基酚在0.4％氢氧化钠溶液中，于257nm波长处有最大吸收，其紫外吸收光谱特征，可用于其原料及其制剂的含量测定。

对乙酰氨基酚ChP（2015）

取本品约40mg，精密称定，置25ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5m1，置100ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液10m1，加水至刻度，摇匀，在257nm的波长处测定吸收度，按C8H9NO2的吸收系数为715计算，即得。

原料药吸收系数法

（四）比色法

中性条件下的重氮化反应

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第二节苯乙胺类药物的分析

苯乙胺类药物的基本结构

常见的苯乙胺类药物

一、结构与性质

1.脂烃胺基侧链，显弱碱性

2.酚羟基，易氧化变色，可发生三氯化铁反应

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3.具手性碳原子，具旋光性

4.溶解性游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂，其盐可溶于水

5.UV

6.IR

7.取代基：

具芳伯氨基的盐酸克仑特罗可用重氮化—偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。

二、鉴别试验

1.三氯化铁反应

2.氧化反应

3.与甲醛—硫酸反应

4.UV与IR

5.与亚硝基铁氰化钠反应（Rimini反应）脂肪族伯胺的专属反应

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三、杂质检查

（一）酮体的检查

杂质来源原料残存

检查方法比较法（含量测定法）

检查原理利用酮体在310nm波长处有最大吸收，而药物本身在此波长处几乎没有吸收，规定一定浓度溶液在310nm波长处的吸收度限制酮体的量。

（二）有关物质检查

盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇等药物

检查方法：

TLC中高低浓度对比法

配制两种浓度对照溶液

（三）盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查

检查方法：

纸色谱法（PC）分离后，洗脱，照分光光度法于232nm波长处测定吸收度，控制吸收度以控制有关双胍的量

四、含量测定

（一）非水溶液滴定法原料药

脂烃胺基侧链，显弱碱性

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第3节苯丙胺类药物的分析

1、结构特点与性质

基本结构为：

典型药物：

性质：

1.性状与溶解性：

白色结晶性粉末

2.弱酸性：

马来酸是较强的有机酸

3.叔胺的性质：

可与枸橼酸-醋酐溶液反应；具有弱碱性，可用非水溶液滴定法测定含量

4.紫外吸收特征：

苯环和吡啶环在紫外光区有特征吸收

二、鉴别试验

（一）顺丁烯二酸的还原反应

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顺丁烯二酸能使高锰酸钾褪色

（二）与枸橼酸-醋酸试液的显色反应

马来酸氯苯那敏中的叔胺可与枸橼酸-醋酐发生显色反应

（3）红外光吸收图谱

3、杂质检查

马来酸氯苯那敏的检查项目：

有关物质、四氢呋喃、二氧六环、吡啶、甲苯等残留溶剂

1.有关物质的检查：

取本品0.4g，加二氯甲烷溶解并稀释成10ml，作为供试品溶液；精密量取1ml，加二氯甲烷溶解并稀释成100ml，作为对照溶液。

　　照气相色谱法（附录ⅤE）测定。

以3%[苯基（50%）甲基聚硅氧烷]作为固定液，白色硅藻土为担体，玻璃柱：

1.2m，柱温190℃测定。

取对照溶液1μl，注入气相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%~20%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各1μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。

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2.四氢呋喃、二氧六环、吡啶、甲苯的检查：

精密称取苯适量，加甲醇制成每毫升中约含60ug的溶液，作为内标溶液。

精密称取四氢呋喃、二氧六环、吡啶和甲苯适量，加甲醇制成每毫升中各含720ug、380ug、200ug、890ug的溶液，作为对照储备溶液；精密量取对照储备溶液1ml与内标溶液1ml，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

精密称取本品1.0g，置10ml量瓶中，加内标溶液1ml，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

用二乙烯基-乙基乙烯苯型高分子小球作为固定相，柱温190℃，依法测定。

四、含量测定

（一）非水溶液滴定法

马来酸氯苯那敏原料药

（二）高效液相色谱法

马来酸氯苯那敏片剂、滴丸和注射液