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申报书修改21

XXXXXXXXX课题可行性研究报告

（申报书）

项目名称：

创新药物研究开发

申报专题编号：

课题名称：

抗肝癌五类新药——QAZXC滴丸的研制

课题责任单位：

课题负责人：

课题年限：

2011年6月至2013年12月

填报日期：

2011　年2月26日

课题简介（简要说明课题立项的必要性、课题目标、技术方案、筹资方案、组织方式、相关基础条件等）

1．课题立项的必要性

恶性肿瘤是严重危害人类健康和生命的多发病和常见病，早在2000～3000年前埃及和我国已有关于肿瘤的记载。

包括中国在内的很多国家，尤其是中等发达国家，恶性肿瘤所致死亡在所有死亡原因中占首位或第二位，且发病率在世界范围内仍呈上升趋势，根据世界卫生组织（WHO）公布的数据，2020年全球癌症发病率将比现在增加50%，每年新增癌症患者人数将达到1500万人。

中国肿瘤患者总数约为450万人（0.35%），其中，肺癌（29%）、肝癌（17.83%）、胃癌（21.76%）、食管癌（15.02%）、结直肠癌（4.54%）、乳腺癌（1.49%）、宫颈癌（1.64%）及鼻咽癌（1.53%）等8种癌症死亡人数约占全国癌症总死亡人数的80%以上，由此可见，肝癌继肺癌，胃癌之后为第三大影响人民身体健康的重大难治恶性肿瘤病证，成为中国癌症防治的重点。

2008年全球抗癌药总销售额比11年前增长近5倍，这一数字大大超过了西方分析师在2000年作出的预测。

2010年，由于现有产品销售额的增长和近60种新产品的上市，全球抗癌市场的销售额有望超过600亿美元。

2012年，全球肿瘤药物市场销售总额将达800亿美元左右。

目前全球各国已批准上市的抗癌药物大约有130～150种。

用这些药物配制成的各种抗癌药物制剂大约有1300～1500种，通过研究天然植物中的化学抗癌物质预防癌症的发生和发展，已成为癌症预防治疗研究的一个重要领域，并受到世界各国科学界的普遍关注及研究热点。

我国加入WTO后创新药物的研究更加严峻、更加紧迫。

医药产业的发展，关键在于具有国际竞争力的、具有自主知识产权的医药产品。

为此，国家从“十五”发展规划开始，尤其是在国家中长期科技发展规划纲要中进一步提高了对创新药物和中医药现代化研究的重视。

依据《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006－2020年）》的部署，国务院决定投资数十亿元组织实施“重大新药创制”科技重大专项。

我们认为这个问题的解决在于创新药物的源头创新。

我国传统中药用药历史悠久，疗效确切，同时蕴藏着丰富的化学多样性信息，是创新药物的重要来源。

目前我国具有自主知识产权的如抗疟新药蒿甲醚（由中药黄花蒿中分离得到的青蒿素醚化而来）、治疗老年痴呆症的希普林（为中药千层塔中分离得到的石杉碱甲的衍生物）都来源于传统中药，特别是青蒿素，经过构效关系的研究，结构改造，被WHO誉为“世界上目前唯一有效的疟疾治疗药物”。

因此从天然药物中寻找高效低毒的治疗恶性肿瘤药物势必为一条捷径。

QAZ种子为QAZ科植物QAZ的干燥成熟种子。

收载于广东省中药材标准,中医临床用于恶疮肿痛,驱虫。

QAZ种子中富含抗肝癌活性成分QAZXC类化合物。

QAZXC结构新颖，作用机制独特，作为线粒体呼吸链电子传递系统中重要的辅酶I中NADH一泛醒氧化还原酶抑制剂，使电子传递在从NADH到泛醒的过程中被阻断，导致线粒体氧化磷酸化受到抑制，降低细胞ATP的生成，诱导肿瘤细胞的凋亡。

并可导致由于能量的减少而引起的可渗透性糖蛋白（P-gp）功能减弱，使细胞内活性氧增加和线粒体膜电位降低，从而引发caspase-9的释放，激活caspase-3，使其底物PARK降解，对多药耐药的肝癌细胞的也具有强大的抑制活性，不同于目前临床上用的各类抗肝癌药物，还具有保护免疫器官的作用，而且天然资源较丰富，可认为QAZXC有开发前景，值得进一步研究。

2．课题目标

目前尚无QAZXC类相关的药物，此项目的研究可填补该新药项目的空白，本申报项目选择以发现治疗当前危害人类健康的危重疾病之一肝癌为目标，以确有药效的天然产物—QAZXC类化合物为切入点，制备总XC部位，创新地将其制成滴丸这一具有生物利用度高，利于口服，起长效作用等特点的剂型，在初步的药效、毒理研究上确证其具有抗肝癌作用的基础上，以期开发出具有自主知识产权的新型药物。

3．技术方案

（1）对QAZXC提取纯化工艺进行研究，采取溶剂法，确立最佳提取纯化工艺，制备QAZXC部位，并制备QAZXC滴丸。

（2）制定QAZXC滴丸质量标准，进行稳定性试验。

（3）在已有的基础研究和药学以及初步的药效，毒理研究的基础上，对药效，毒理，安全性评价等方面作进一步的研究。

（4）对QAZXC滴丸进行临床前药代动力学研究。

（5）对活性成分QAZXCV类化合物的结构—药效—毒性进行相关性系统研究，进一步阐明其作用机理。

4．筹资方案

5．组织方式

与XXXXXXXXXX组建QAZXC五类新药研发团队，分工实施项目各自承担的任务。

6．相关基础条件及本申报项目的优势

（1）QAZXC药效物质相对清楚：

本实验室已从QAZ种子中分离出48个化合物，其中32个为XC类化合物（9个为新化合物）。

（2）质量控制方面优于已上市同类药物：

本实验室首次建立HPLC方法，以8个活性QAZXC单体的含量对QAZ药材及总XC部位进行质量控制，并进行标准物质的研制工作。

（3）作用机理比较明确：

通过抑制线粒体呼吸，释放活性氧，而后耗竭细胞内ATP，抑制细胞膜钠钾ATP酶活性后引起细胞膜的去极化，而这种膜电位的变化最后很明显地增强了白血病细胞对死亡受体蛋白（CD95，TRAIL）的凋亡敏感性。

（4）有所申请品种的独立自主知识产权。

（5）在抗癌药效、安全性等方面优于已上市同类药物：

选择了12种QAZXC单体进行了5种人实体肿瘤细胞毒性测定，并同时考察了代表不同结构类型的QAZXC的抗肿瘤活性；并以总QAZXC和5种不同结构的QAZXC单体以5－氟尿嘧啶及紫衫醇为阳性对照药进行了小鼠体内抗肿瘤活性实验，实验结果显示总QAZXC和QAZXC单体对肝癌Heps和人肉瘤S180均有较强的抑制活性，抗癌活性优于阳性对照药，且通过对免疫器官检查，未发现有器官组织损伤等不良反应。

（6）在环保、低碳、废物利用方面的意义：

QAZ种子目前大多被当成废物丢弃，本课题组研制其总XC滴丸，变废为宝，在环保、低碳方面具有一定意义。

制备总QAZXC部位，并制成滴丸，均为本实验室首创，本实验室对其拥有完全自主知识产权，因此，在已有的基础研究和药学研究以及初步的药效，毒理的基础上，对QAZXC滴丸的临床前药代动力学及药效，毒理，安全性评价等方面作进一步的研究，本课题完成后获得新药临床试验研究批准文件，开发研制出具有自主知识产权的创新型抗肝癌药物必将产生巨大的经济效益，促进医药产业的发展，同时可为国家经济建设及人民健康做出较大的贡献。

二、课题立项的必要性分析

2.1课题与专项、项目目标和任务的相关性（说明课题任务在完成专项、项目目标和任务中的作用）

本申报课题符合项目重点支持对象：

针对严重危害人民健康的重大疾病——恶性肿瘤的创新药物的研制。

本申报课题有较好的前期工作基础，药效物质和作用机理相对清楚，在药效、安全性及质量控制等方面优于已上市同类药物，且所治疗病症明确，有所申请品种的独立自主知识产权。

本课题完成时可获得新药临床试验研究批准文件，有望填补市场空白。

QAZ科植物中的抗癌活性成分QAZXC号称“明日抗癌之星”，本课题组的前期研究结果表明某些化合物报道体内活性是紫杉醇的40到300倍。

但到目前为止，国内外尚未见有临床制剂问世。

本课题初期的研究成果令人满意，继续进行深入研究可以开发出QAZ有效部位制剂。

QAZXC治疗用量小，作用机制独特，不同于目前临床上用的各类抗肿瘤药物，而且天然资源较丰富，可认为QAZXC有开发前景，值得进一步研究，希望能成为继紫杉醇后一新的天然植物抗肿瘤新药。

2.3课题预期解决的重大问题

（1）QAZXC滴丸制剂的药效，毒理，安全性评价。

（2）QAZXC滴丸制剂的临床前药代动力学研究（活性成分的血药浓度-时间曲线、吸收、分布、代谢、排泄）。

（3）QAZXC类化合物的结构-活性，结构-毒性，活性-毒性相关性研究。

三、课题目标、任务和主要研究内容

3.1课题总体目标，考核指标

课题总体目标：

本申报项目选择以发现治疗当前危害人类健康的危重疾病之一肝癌为目标，以确有药效的天然产物—QAZXC类化合物为切入点，制备总XC部位（五类新药），创新地将其制成滴丸这一具有生物利用度高，利于口服，起长效作用等特点的剂型，在初步的药效、毒理研究上确证其具有抗肝癌作用的基础上，以期开发出具有自主知识产权的新型药物。

考核指标：

在已有的基础研究和药学研究以及初步的药效，毒理的基础上，对QAZXC滴丸的临床前药代动力学及药效，毒理，安全性评价等方面作进一步的研究，以完成创新药物研究开发中的新药临床前研究。

获得该五类新药的临床试验研究批准文件。

主要研究内容：

（1）对QAZXC提取纯化工艺进行研究，采取溶剂法，确立最佳提取纯化工艺，制备QAZXC部位，并制备QAZXC滴丸。

（2）制定QAZXC滴丸质量标准，进行稳定性试验。

（3）在已有的基础研究和药学以及初步的药效，毒理研究的基础上，对药效，毒理，安全性评价等方面作进一步的研究。

（4）对QAZXC滴丸进行临床前药代动力学研究（活性成分的血药浓度-时间曲线、吸收、分布、代谢、排泄）。

（5）对活性成分QAZXC类化合物的结构-活性，结构-毒性，活性-毒性进行相关性系统研究，进一步阐明其作用机理。

3.2课题年度任务和考核指标

年度

年度任务

年度考核指标

重要任务的时间节点

2011年

6月-9月

完善QAZXC滴丸质量标准，进行稳定性试验。

完成QAZXC滴丸质量标准。

2011.9

2011年

10月-12月

在已有的基础研究和药学以及初步的药效，毒理研究的基础上，对药效，毒理，安全性评价等方面作进一步的研究。

完成QAZXC滴丸的药效、毒理研究。

2011.12

2012年

对QAZXC滴丸进行临床前药代动力学研究（活性成分的血药浓度-时间曲线、吸收、分布、代谢、排泄）。

申报临床前批件。

完成QAZXC滴丸的临床前药代动力学研究

2012.12

2013年

1月-10月

对活性成分QAZXC类化合物的结构-活性，结构-毒性，活性-毒性进行相关性系统研究，进一步阐明其作用机理。

完成QAZXC类化合物的结构-活性，结构-毒性，活性-毒性的相关性研究

2013.10

2013年

11月-12月

整理资料，准备验收。

完成课题总结，获得临床前批件。

2013.12

3.3联合单位任务分工情况

任务名称

联合单位

任务负责人

目标

研究内容

考核指标

重要任务的时间节点

建议专项经费（万元）

四、课题技术方案

4.1课题技术路线及其先进性和可行性分析（说明其主要技术创新点）

技术路线:

先进性及技术创新点:

（1）QAZ种子目前并未被重视利用，多被当成废物丢弃，本课题组研制其总XC滴丸，变废为宝，在环保、低碳、废物利用等方面具有一定意义。

（2）首次建立HPLC方法，以8个活性QAZXC单体的含量对QAZ药材及总XC部位进行质量控制，并进行标准物质的研制工作。

有望填补QAZ种子药材及制剂质量标准中含量测定项的空白。

（3）首次采用溶剂法建立了QAZ种子中QAZXC提取纯化制备工艺。

通过最佳提取纯化工艺得到QAZ种子有效部位并制成总QAZXC滴丸。

（4）首次对活性成分QAZXC类化合物的结构-活性，结构-毒性，活性-毒性进行相关性系统研究。

（5）首次对QAZXC滴丸进行临床前药代动力学研究。

研究方案：

第一部分基础研究

1．有效部位的确证

QAZ科植物中的化学成分种类较多，主要含有QAZXC、二萜类、环肽类、生物碱、甾醇类化合物。

生物碱是在QAZ活性化学成分研究中较早研究的一类化学成分.在其枝叶中含量较高，迄今,已先后报道从该植物中分离得到14种生物碱，其中XXX表现出杀真菌活性，YYY则是一种肾上腺素功能激动剂,ZZZ具有较好的抑鼠淋巴腺瘤活性。

其所含萜类多为贝壳杉烷型二萜，其中的化合物QQQ表现出有意义的抑制HIV在H9淋巴细胞中的增殖作用,WWW具有完全抑制兔血小板凝聚的作用。

QAZXC类的体内外抗肿瘤活性都很强。

许多学者已对QAZXC进行了体内抗肿瘤作用的研究，结果表明实验的大多数XC都具有抗肿瘤作用，能延长荷瘤鼠的寿命。

Bu,As及Ne对L1210鼠白血病的抗白血病作用被报道体内活性是紫杉醇的40至300倍。

QAZ科植物中的抗癌活性成分QAZXC的研究已经成为国内外植物化学和肿瘤药理学研究继紫杉醇（Taxol）以后又一个热点，成为抗癌药中的“明日之星”。

本实验室对QAZ种子中12个XC类化合物进行了体外抗肝癌细胞活性测试以及5个QAZXC类化合物及总XC的体内抗肝癌试验表明都有显著活性。

但是分离纯化QAZXC单体工艺繁琐，且各XC单体含量差异不大；综合文献报道，此类化合物大多具有抗肝癌活性。

故本课题组选取总QAZXC部位作为抗肿瘤的有效部位。

2．病种的确认

2.1市场分析

恶性肿瘤是严重危害人类健康和生命的多发病和常见病，早在2000～3000年前埃及和我国已有关于肿瘤的记载。

包括中国在内的很多国家，尤其是中等发达国家，恶性肿瘤所致死亡在所有死亡原因中占首位或第二位，且发病率在世界范围内仍呈上升趋势，肝癌是全球第６大常见癌症，也是全球癌症相关死亡的第３大主要因素，全世界每年新诊断的肝癌患者约60多万例，其中近50%发生在中国，且发病率在不断上升。

目前，全球约有60万患者死于肝癌，其中中国约有32.2万人。

目前，亚洲无法切除的肝癌患者的5年生存率不足10%。

根据世界卫生组织（WHO）公布的数据，2020年全球癌症发病率将比现在增加50%，每年新增癌症患者人数将达到1500万人。

中国肿瘤患者总数约为450万人（0.35%），其中，肺癌（29%）、肝癌（17.83%）、胃癌（21.76%）、食管癌（15.02%）、结直肠癌（4.54%）、乳腺癌（1.49%）、宫颈癌（1.64%）及鼻咽癌（1.53%）等8种癌症死亡人数约占全国癌症总死亡人数的80%以上，由此可见，肝癌继肺癌，胃癌之后为第三大影响人民身体健康的重大难治恶性肿瘤病证，成为中国癌症防治的重点。

2008年全球抗癌药总销售额比11年前增长近5倍，这一数字大大超过了西方分析师在2000年作出的预测。

2010年，由于现有产品销售额的增长和近60种新产品的上市，全球抗癌市场的销售额有望超过600亿美元。

2012年，全球肿瘤药物市场销售总额将达800亿美元左右。

目前全球各国已批准上市的抗癌药物大约有130～150种。

（参见陈清奇编著《美国抗癌药物化学合成速查》科学出版社2009年2月出版），抗肝癌新药多吉美是迄今为止全球首个被批准用于晚期肝癌系统治疗的药物，也是惟一一个证实可显著延长晚期肝癌患者总生存期的药物，可见目前市场上仍无特效治疗肝癌药物，通过研究天然植物中的化学抗癌物质预防癌症的发生和发展，已成为癌症化学预防研究的一个重要领域，并受到世界各国科学界的普遍关注及研究热点。

QAZXC治疗用量小，作用机制独特，对多药耐药的肝癌细胞也具有强大的抑制活性，不同于目前临床上用的各类抗肝癌药物，而且天然资源较丰富，可认为QAZXC有开发前景，值得进一步研究。

2.2本课题组的前期研究

本课题组在前期研究了12种QAZXC及总XC部位的体外抗肿瘤活性实验，以人宫颈癌（Hela），人肺癌（A-5408）,人乳腺癌（MCF-7），人胃癌（SGC-7901）和人肝癌（SMMC-7541）为瘤株，发现其对人肝癌（SMMC-7541）有很强的抑制活性。

选取了4个QAZXC类化合物及总XC部位做了体内抗肿瘤试验，选用肝癌（HepS）移植瘤小鼠进行试验。

与阳性药物（5－氟尿嘧啶10mg/kg）组抑瘤率比较，根据量效关系计算，4个XC低剂量组的平均抑瘤作用是5－氟尿嘧啶的665倍，高剂量组的平均抑瘤作用是5—氟尿嘧啶的831倍。

还选取了5个QAZXC单体和总XC做了体内抗肝瘤HepS和肉瘤S180实验，结果分析，QAZXC显示了对二种实体瘤较强的抑制活性，其中QAZXC对肝瘤HepS具有更好的抑制作用，并且实验结果表明存在较明显的量效关系，高浓度组显示了比低浓度组更强的抗肿瘤活性。

综上所述，肝癌为肿瘤中最为险峻和最难治愈的瘤种，选用该瘤种进行实验，文献报道及本课题组实验结果均表明，QAZXC治疗用量小，作用机制独特，对多药耐药的肝癌细胞也具有强大的抑制活性，不同于目前临床上用的各类抗肝癌药物；而且天然资源较丰富，故本课题以肝癌为申报创新药物的治疗病种。

3．剂型及给药方式

QAZXC类化合物的结构主要是一系列含有15到19个碳原子构成的基本骨架，末端常具有一个α,β-γ-不饱和六元XC环，有时异构成酮式六元XC环，分子链中具有0到3个四氢呋喃环，并常有多个如羟基，乙酰基，酮基等含氧取代基团，分子中含有多个手性碳。

其脂溶性较强，水溶性较差。

故本实验考虑软胶囊剂与滴丸这两种剂型，但考虑到QAZXC给药量小，且制备滴丸可增加药物的溶解性能。

其具有起效迅速，生物利用度高；生产效率高，低成本；利于口服，起长效作用的特点。

故采用固体分散技术制备QAZXC滴丸。

给药方式为口服。

4．与同类药的比较（已完成）

4.1与5-氟尿嘧啶的体内抗肿瘤（肝癌）药效比较

本实验室选取了4个QAZXC类化合物，用肝癌（HepS）移植瘤小鼠进行试验。

与阳性药物（5－氟尿嘧啶10mg/kg）进行抑瘤率比较。

结果表明，QAZXC的D、E、F、S对HepS小鼠的移植性肿瘤表现出很强的抑制作用，可使其瘤重明显减轻，与空白对照组相比，D、E、F、S在30μg·kg－1~60μg·kg－1剂量范围内对HepS小鼠的移植性肿瘤均有显著性差异（P〈0.001）；与阳性组比较也具有显著性差异（P〈0.01）。

低剂量组的抑瘤率分别为66.26%、62.76%、61.79%、78.30%，高剂量组的抑瘤率分别为79.98%、89.38%、83.94%（见下表），化合物S高剂量组由于小鼠死亡率高，无统计学意义，但从小鼠的肿瘤生长状态可以看出其抑瘤作用明显。

化合物D、E、F、S对HepS小鼠移植性肿瘤的抑制有明显的量效关系，高剂量组的IR明显高于低剂量组。

除第10组小鼠外，其它9组的小鼠体重增加明显，无松毛腹泻等毒性现象，活动如常，健康状况良好。

根据量效关系计算，4个XC低剂量组的平均抑瘤作用是5-氟尿嘧啶的665倍，高剂量组（剔除S）的平均抑瘤作用是5-氟尿嘧啶的831倍。

4.2与紫杉醇的体内抗肿瘤（肝癌）药效及对免疫器官及肝脏影响的比较

本实验室选取了总XC及5个XC单体，用肝癌（HepS）移植瘤小鼠进行试验。

与阳性药物紫杉醇进行抑瘤率及对免疫器官影响的比较。

实验结果显示总XC及5种XC单体的高低浓度都显示了对移植性肝癌（HepS）明显的抑制作用，相对于阴性组具有统计学意义，其中化合物4的高浓度组的抑制率70.91%，化合物2高浓度组的抑制率67.32%，化合物5低浓度组的抑制率63.41%，总XC高浓度的抑制率63.8%，均显示了比阳性药紫杉醇（抑制率62.2%）更好的体内抗移植性肝癌（HepS）的作用。

实验结果还显示部分QAZXC组相对于阴性组对小鼠的脾和胸腺免疫器官具有保护作用,而对小鼠肝脏没有明显的保护作用或负面影响。

但阳性药紫杉醇对小鼠的脾、胸腺和肝脏均有不同程度的负面影响。

5．药效物质基础的研究（已完成）

本实验室已从QAZ种子中分离出48个化合物，其中32个为XC类化合物（9个为新化合物）。

结构式如下（*为首次发现，**为新化合物）：

略

6．作用机理的研究

本实验室以QAZXC单体作为工具药，在极早期能通过抑制线粒体呼吸，释放活性氧，而后耗竭细胞内ATP，抑制细胞膜钠钾ATP酶活性后引起细胞膜的去极化，而这种膜电位的变化最后很明显地增强了白血病细胞对死亡受体蛋白（CD95，TRAIL）的凋亡敏感性。

第二部分药学、药理研究

1．药材来源及鉴定依据（已完成）

2．QAZ总XC的提取工艺（已完成）

2.1提取方法的选择

略

2.2提取溶剂的选择

略

2.3渗漉法最佳工艺参数的建立

略

结果表明，正交试验四个因素对总CV提取得率的影响程度为A>C>D>B,渗漉的最佳组合为A3B1C3D2,试验结果经方差分析，浸渍时间（B）对提取工艺的影响不显著，药材粒径（A）（P<0.01）和溶媒量（C）（P<0.05）对提取工艺有显著影响。

即乙醇渗漉法的最佳工艺参数为：

药材粉碎过40目筛，，浸泡6小时，14倍溶媒量，流速为3ml/min。

用此优工艺条件提取，总XC的提取率为3.36%。

2．QAZXC的纯化工艺

实验中发现用萃取法以石油醚萃取乙醇渗漉液可得到含量大于50%的QAZXC部位。

故采用萃取法，取乙醇渗漉液,用石油醚萃取，考察了溶剂用量，静置时间对总XC含量的影响，萃取次数以上层液中是否有Rn反应为指标。

纯化正交实验因素表

溶剂用量（倍）

静置时间（min）

0.5

1

2

6

12

24

纯化方差分析表

方差来源

偏差平方和

自由度

F比

P

A

0.301

2

37.625

*

B（误差）

0.008

2

注：

F0.05（2,2）＝19F0.01（2,2）＝99

纯化重复性试验

No.

浸膏重量（g）

总XC含量（%）

总XC含量*浸膏重（g）

平均值

RSD（%）

1

3.1934

56.21

1.7950

1.8119

1.7

2

3.1862

57.98

1.8474

3

3.1882

56.25

1.7934

结果表明，正交试验两个因素对总XC提取得率的影响程度为A>B,渗漉的最佳组合为A3B2,试验结果经方差分析，静置时间（B）对纯化工艺的影响不显著，溶剂用量（P<0.05）对提取工艺有显著影响。

即萃取法的最佳工艺参数为：

用2倍量的溶剂，静置30min,萃取次数以上层液无Raymond反应为止。

重复性试验表明，用此优工艺条件纯化，提取物中总XC的含量平均为56.81%。

3．滴丸的成型工艺

QAZXC滴丸，以QAZXC总提取物为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成，选用聚乙二醇（2000、4000、6000、8000、10000、20000）、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶中的一种或两种以上的混合