粘附分子与疾病.docx

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粘附分子与疾病

粘附分子与疾病

第一节粘附分子的概述

一、概念

英文：

adhesionmolecule,AM

同义词：

细胞粘附分子、粘附受体

celladhesionmolecule,CAM

指由细胞合成的，可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质三间粘附的一大类分子的总称。

细胞粘附是指细胞与某一外表的粘附，这一外表可以是其他细胞、基质蛋白或是无生命的物体如留置的导管等。

是通过细胞外表的受体——粘附分子来实现的，AM介导的细胞粘附在机体的形态发生、细胞迁移和细胞信息交流中起关键作用。

二、结构

绝大多数AM是存在于膜上的整合糖蛋白，由三局部组成即：

较长的细胞外区、跨膜区、较短的细胞内区。

多数CAM的胞内区通过骨架结合蛋白与细胞骨架成分结合，少数CAM通过糖基磷脂酰甘油锚定在细胞膜上。

其配体结合部位位于胞外区。

肌动蛋白结合蛋白〔actinbindingprotein,ABP〕

三、分类

根据编码AM的基因及其产物的结构功能特点分：

1、钙依赖性粘附素家族〔cadherin〕

2、整合素家族〔integrin〕

3、选凝素家族〔selectin〕

4、免疫球蛋白家庭

5、CD44家族〔H-细胞粘附素家族，H-CAM〕

6、其他

CAM还能以溶解或循环形式存在于血清和其他体液中，称为可溶性粘附分子〔sCAM〕。

它们是AM细胞外区脱落后形成的，其数量变化和某些病理状态如炎症、自身免疫性疾病、肿瘤转移等有关，由于它们易于检测，故有较大的临床价值。

四、配体

1、同种或异种粘附分子的胞外区

相邻两细胞通过同种或异种的粘附分子介导相互结合，如钙依赖性粘附素家族介导的钙依赖性同种细胞间的粘附〔同种亲合性结合〕以及由免疫球蛋白的家族成员NCAM介导Ca2+非依赖性的细胞——细胞粘附〔异种亲合性结合〕

配体——受体，反受体——受体

2、细胞外基质

细胞外基质成分是一些粘附分子的重要配体。

例如：

透明质酸——CD44家族的配体

胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白——整合素家族局部成员的配体

3、细胞外表的寡糖

选择整家族粘附分子的配体是细胞膜上的寡糖分子，如唾液酸化的寡糖Lewisx和它的异构体等。

4、血浆中的可溶性蛋白

纤维蛋白原〔FB〕、vonWillebrand因子〔vWF〕（遗传性假血友病因子）、无活性的补体C36〔iC36〕

例：

FB可作为连接分子，与多个血小板膜上的整合素结合，介导血小板之间的粘附反响。

因此，细胞外表的粘附分子通过与一个可溶性的多价分子〔配体〕结合介导细胞间的粘附，是细胞间粘附的又一方式。

五、调节

在正常细胞中，粘附分子的表达及活性都受到严格的调控。

目前的AM的调节因素有：

细胞脂多糖〔LPS〕

细胞因子：

IL-1、TNF、IFN

炎症介质：

PAF

补体成份

脑外信号+细胞外表的受体细胞内多条信号转导通路其中激活的

酪氨酸蛋白激酶AM的胞内区磷酸化AM

丝/苏氨酸蛋白激酶ABP的磷酸化

当AM与其配体结合后，又在

多条细胞内信号转导途径—→细胞内骨架蛋白的重组—→细胞形态的变化及细胞的增生、分化、凋亡等改变。

第二节重要粘附分子的结构与功能

〔一〕钙依赖性粘附素家族

1、概念：

是一类依赖钙的跨膜单链糖蛋白，在钙存在条件下，通过同种亲和性结合介导细胞间的粘附反响。

2、组成：

家族成员＞30种

主要有：

上皮-钙依赖性粘附素〔E-cadherin〕

胎盘-钙依赖性粘附素〔P-cadherin〕

神经-钙依赖性粘附素〔N-cadherin〕

近年来又发现R-、V-、B-、T-、M-、EP-eadherin

3、结构：

不同钙依赖性粘附素的体内分布和抗原性不同，但分子结构相似，均由723～748个氨基酸残基组成，具有胞外区、跨膜区、胞内区。

4、功能：

钙依赖性粘附素的配体是其自身，不同种类的钙依赖性粘附素彼此间有很高的特异性。

这种表达同种钙依赖性粘附素的细胞之间的特异性识别对胚胎发育组织的构建、组织结构的完整性和细胞极性的维持都具有重要意义。

〔二〕整合素家族

1、概念：

整合素是一组二价阳离子依赖性的细胞外表跨膜糖蛋白，它们介导细胞与细胞及细胞与细胞外基质之间的粘附反响。

2、组成：

目前已发现16种α亚基和8种β亚基，它们可相互结合形成20多种整合素。

该家族可分为数个亚族，迄今了解最多的有三个亚族：

β1亚族：

β1整合素

β2亚族：

β2整合素

β3亚族：

β3整合素

每个亚族由一个共同的β亚基和一组特定的α亚基组成。

3、结构：

由α和β亚基以非共价键结合形成的异二聚体。

α亚基和β亚基都有一个较大的球形的细胞外区、一个跨膜区、一个较短的细胞内区。

4、功能：

〔1〕β1整合素：

整合素的β1亚族、VLA亚族〔verylateantigen〕

β1整合素的β亚单位为CD29

作用：

①介导细胞与细胞外基质成分的结合〔主要〕

②介导淋巴细胞的归巢

③介导白细胞与激活的血管内皮细胞的粘附反响。

分布：

激活的淋巴细胞、白细胞、上皮细胞、血小板、成纤维细胞。

分类：

α1β1、α2β1、α3β1、α4β1、α5β1、α6β1、α7β1、α8β1、α9β1〔9种〕

分类：

α2β2、αmβ2、αxβ2〔3种〕

〔2〕β2整合素：

整合素的β2亚族，白细胞粘附分子

β2整合素的β亚基单位为CD18

①淋巴细胞功能相关抗原-1〔lymphocytefunctionrelatealantigell-1,LFN-1〕

作用：

参与白细胞之间及白细胞与内皮细胞之间的粘附。

②巨噬细胞分化抗原-1〔Mac-1〕

介导白细胞与内皮细胞、上皮细胞的粘附

与NKC杀伤结合iC3b的靶细胞有关

③糖蛋白150/95〔GP150/95〕

参与细胞毒T细胞与靶细胞的粘附

分布：

各种白细胞

〔3〕β3整合素、整合素的β3亚族，细胞粘附素〔cytoadherins〕，β3整合素的β亚基单位为CD61。

作用：

①介导血小板的粘附、聚集。

②介导细胞与细胞外基质成分之间的粘附。

分布：

血小板、多种细胞

分类：

αⅡbβ3、αvβ3

〔三〕免疫球蛋白家族

1、概念

免疫球蛋白家族的粘附分子是一类细胞外表与免疫球蛋白〔Ig〕结构相似的跨膜蛋白质，多数介导Ca2+非依赖性同种和异种细胞之间的粘附反响。

2、组成：

①细胞间粘附分子〔intercellularadhesionmolecule,ICAM〕

②血管细胞粘附分子〔vascularcelladhesionmolecule,VCAM〕

③血小板内皮细胞粘附分子〔plateletendotheliumcelladhesionmolecule,PECAM〕

④神经细胞粘附分子〔NCAM〕

⑤淋巴细胞功能相关抗原-2，3〔LFA-2，3〕

⑥杀伤性T细胞相关抗原-4〔CTLA-4〕

⑦神经元-胶质细胞粘附分子〔Ng-CAM〕等（CEA）

3、结构：

结构特征是分子中均含有不同数目的免疫球蛋白样区域，即沿着肽链每60-80个氨基酸残基出现一个链内二硫环，每个环内大约110个氨基酸残基，呈反平行β片层折叠，中心通过半胱氨酸形成二硫键加以稳定，成为一种钢性结构。

4、功能：

〔1〕ICAM：

ICAM-1：

是含有5个Ig区段的跨膜糖蛋白

作用：

介导白细胞与内皮细胞的相互作用

分布：

内皮细胞、上皮细胞、单核细胞、淋巴细胞

说明：

通常情况下内皮细胞上ICAM-1表达处于低水平，在IFN-γ、TNF-α、IL-1β、LPS刺激下其表达急剧增加。

②ICAM-2：

含2个Ig区段的跨膜糖蛋白。

作用：

调节α2β2/ICAM-1细胞粘附途径的作用

分布：

内皮细胞、血小板、树突状细胞、单核细胞、某些淋巴细胞

说明：

在上述细胞上固有地表达，不受炎症介质的影响。

③ICAM-3：

含5个Ig区段的跨膜糖蛋白

作用：

同ICAM-2

分布：

所有白细胞，内皮细胞〔病理条件下〕

说明：

在所有白细胞上固有地表达，只在病理条件下表达于内皮细胞。

〔二〕VCAM：

VCAM-1：

含7个Ig区段的跨膜蛋白质。

作用：

参与淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞与内皮细胞间的粘附。

分布：

内皮细胞

说明：

内皮细胞上VCAM-1在受到TNF-α、IL-1、LPS刺激时表达增加。

〔3〕PECAM

PECAM-1：

含6个Ig区段的跨膜蛋白质

作用：

通过同种亲和性结合而介导粘附，可能在维持血管内皮的完整性和调节白细胞通过内皮的迁移起一定的作用。

分布：

内皮细胞的胞间直接，内皮细胞，血小板髓系白细胞

说明：

PECAM-1在内皮细胞的胞间连接大量表达，在内皮细胞上的表达是固有的，不受IFN-r,TNF-α,IC-1的调节。

〔四〕选凝素家族

1、概念

选择素又称凝染素样细胞粘附分子〔Lec-CAM〕，是一种介导细胞与细胞间粘附，并且有高度选择性，配体为细胞膜的糖Lex和Lea的跨膜糖蛋白。

2、组成

至今了解最多的有L-选择素〔CD62L〕：

LAM-1orleu-CAM-1

E-选择素〔CD62E〕：

ELAM-1

P-选择素〔CD62P〕GMP-140orPADGEM

LAM-1：

白细胞粘附分子-1〔leukocyteadhesionmolecule-1orleu-CAM-1〕

ELAM-1：

内皮细胞-白细胞粉附分子-1〔eudothelial,cellleukocyteadhesionmolecule-1〕

GMP-140：

分子量为140KD的颗粒膜蛋白〔granulemembraneprotein-140KD〕

PADGEM：

血小板活化依赖性颗粒外膜蛋白

3、结构

三种选择素均由胞外区，跨膜区、胞内区三局部组成。

三种细胞外区结构相似，均含一个凝集素样区，一个表皮生长因子样区和2-9个连续重复的补体结合区段；选择素的胞内区很短，且三种之间无同源性，也与骨架蛋白结合。

4、功能

〔1〕L-选择素：

LAM-1

有2个连续重复的补体结合蛋白区段，它在绝大局部白细胞上因有表达。

作用：

①〔可单独〕介导白细胞的滚动与捕获〔通过与内皮细胞的结合〕

②参与淋巴细胞的归巢〔通过介导淋巴细胞间的结合〕

分布：

白细胞

〔2〕E-选择：

ELAM一1

有6个连续重复的补体结合蛋白区段，它们在未激活的内皮细胞不表达，在TNFα、IC-1、IFN-r、LPS等刺激时其表达在4～6个小时内迅速增加。

作用：

①介导中性粒细胞与内皮细胞的粘附

②介导肿瘤细胞与内皮细胞的粘附

分布：

活化的内皮细胞〔毛细血管，后微静脉〕

〔3〕P-选择素：

GMP-140PADGEM

有9个连续重复的补体结合蛋白区段，通常情况下存在于血小板的α一颗粒和内皮细胞的Weibel-Palade小体，在受到凝血酶组胺、补体、氧自由基or细胞因子的刺激后，P-选择素可在数分钟内移到细胞外表。

作用：

①介导白细胞的滚动

②介导白细胞与内皮细胞的粘附〔可溶性P-选择素〕

分布：

血小板、活化的内皮细胞〔小静脉，微静脉〕

〔五〕CD44家族

1、概念：

CD44分子是一种高度异质性的跨膜单链糖蛋白，是多种细胞外基质成分的受体，具有调节移动和细胞形态的作用。

2、组成，结构：

由胞外区、跨膜区、胞内区构成，胞外区能与多种细胞外基质或分如透明质酸，硫酸软骨素，纤连蛋白，胶原结合，胞内区ERM家族与肌动蛋白细丝结合。

3、功能：

①作为多种肿瘤诊断的检测指标

②介导淋巴细胞的归巢

4、分布：

血细胞、内皮细胞、上皮细胞、软骨细胞、成纤维细胞、多种肿瘤细胞、活化的巨噬细胞、TC、BC

5、说明：

多种肿瘤细胞CD44的表达量明显增高，且CD44的表达量与肿瘤的转移能力有关。

第三节粘附分子的病理生理

一、粘附分子在心血管病理过程中的作用

〔一〕AM与心肌缺血一再灌注损伤〔MIRI〕

1、在大鼠MIR模型发现再灌流后冠状血管内皮细胞上ICAM-1的表达增加，原缺血区和未缺血区的心肌细胞均可出现ICAM-1的表达。

2、在猴MIR模型也发现冠状血管内皮细胞的E-选择素表达增加。

3、在心肌缺血一再灌注后不同时间，不同AM的作用也不相同。

①当再灌注发生后20mim，PMN上的L-选择素可很快从激活的细胞外表释放，造成白细胞的滚动状态，这是白细胞与内皮细胞粘附的先决条件。

②随着再灌注时间的延长，PMN外表β2整合素〔CD11CD18〕、内皮细胞外表D-选择素〔20mim〕、E-选择素〔4h〕↑和ICAM-1（1h）的表达上调，心肌细胞外表也出现ICAM-1的表达。

③滚动的PMN间接——通过β2整合素与内皮细胞的ICAM-1结合

直接——与内皮细胞的E-选择素结合

从而与内皮细胞粘附

机械堵塞作用：

堵塞Cap→“无复流现象〞

损伤因子作用：

PMN释放的弹性蛋白酶、细胞因子等可扩散至心肌细胞使其损伤

细胞毒作用：

PMN跨内皮细胞迁移→通过β2整合素/ICAM-1途经与心肌细胞粘附，直接释放细胞毒性介质造成其损伤

4、应用选择素、β2整合素和ICAM的单克隆抗体在不同动物MIRI的模型中均显示了心肌坏死程度减轻，血清CPK活性降低等，说明：

抗粘附分子治疗可成为临床预防MIRI的有效途径。

〔二〕AM与动脉样硬化〔AS〕

1、在人AS病变部位内皮C上VCAM-1表达上调，通过VCAM-1/α4β1整合素途径募集单核细胞，单核细胞又可激活内皮细胞而诱导其上的VCAM-1、ICAM-1、E-选择素等的表达，以使更多的单核细胞润。

2、在人AS病变进展时，某些细胞外表AM的表达那么选择性地下调或夹失，最近研究发现，AS病变部位巨噬细胞上CD11b和CD18的表达下调。

〔三〕AM与血栓形成

1、急性心梗，不稳定心绞痛等疾病的病理变化均有血栓形成的参与，在血栓形成的多个环节中，血小板聚集，血小板与纤维蛋白原的结合，血小板与白细胸的结合均为细胞粘附过程，这其中涉及β1整合素、β3整合素、P-选择素等AM。

2、β3整合素是血小板聚集的最后共同通路，应用αⅡbβ3受体拮抗剂作为一类度的抗小板药物治疗急性心梗等疾病。

二、粘附分子在生长发育中的作用

在胚胎发育分化的过程中，细胞粘附分子的表达具有严格的时相性，这种时相性表达可决定胚胎细胞间的相互作用，在细胞的生长，分化和组织的构建中发挥重要作用。

〔一〕介异细胞间的识别

在胚胎发育期，CAM的持异性表达能够决定细胞游走和定位时细胞间的相互识别。

研究发现，在胚胎早期，一特定细胞所表达的粘附素类型随细胞的分化而发生着动态变化：

E-粘素——N-粘素——

〔二〕促进细胞增殖和分化

由CAM介导的细胞之间及细胞与细胞外基质间的粘附可与多种生长调控因子协同作用，共同参与对细胞生长分化的调节。

研究证明，细胞与细胞外基质的粘附是细胞对生长刺激因子反响的必要条件。

〔三〕控制细胞迁移

细胞外质〔ECM〕可控制细胞迁移的速度的时间，并为细胞迁移提供“脚手架〞。

此外，在细胞分裂、移行的过程中还需要ECM的降解提供必要的空间，以便为增生or移行的细胞“开路〞。

三、粘附分子在肿瘤转移中的作用

目前肿瘤转移是个复杂的过程〔连续〕，并具有高度选择性，其间涉及肿瘤细胞之间和肿瘤细胞与宿主组织之间一系列复杂的相互作用，参与该过程的有多种基因产物，如CAM，基质分解酶、细胞运动因子、血管新生因子、生长因子等。

现已证实，肿瘤组织中有多种细胞外基质成分和CAM的改变，并且肿瘤细胞还能诱导周围ECM发生有利于肿瘤细胞生长和转移的重构，这些改变赋予了肿瘤的侵袭和转移能力。

肿瘤转移主要有以下步骤：

〔一〕肿瘤细胞从原发肿瘤部位脱离

原因：

肿瘤细胞外表钙粘素〔如E-〕表达↓、细胞之间粘附性↓

基因转染实验证实钙粘素可限制或递转肿瘤的转移行为

〔二〕肿瘤细胞穿过基底膜及细胞外基质进入淋巴S或血液S。

“内向侵袭〞肿瘤细胞与基底膜，ECM粘附→释放蛋白酶→降介ECM，破坏基底膜→通过细胞移动→血循环

〔三〕肿瘤细胞在血循环中的移动

机制：

①肿瘤细胞ICAM-1表达↓，而血中SICAM-1表达↑→封闭αcβ2的作用→LC、NKC识别瘤细胞能力↓→

②肿瘤细胞→通过自身粘附或与纤维蛋白沉积物结合→瘤血栓

通过整合互家族中的GPⅡb/Ⅲa的介导与血小板粘附→

〔血小板蛋白〕

肿瘤细胞逃防止疫监视→

〔四〕肿瘤细胞与易位器官血管内皮细胞的选择性粘附

转移性肿瘤细胞在易位器官穿过血管壁的第一步是与血管内皮细胞的特异性粘附，已证明是由CAM介导的。

而且肿瘤细胞转移所具有器官特异性与不同器官血管内皮细胞表达的AM不同有关

皮肤黑色素瘤〔表达α4β1〕肺，〔原因：

肺血管内皮细胞上VCAM-1表达非常丰实〕

胃Ca结肠Ca〔表达sle寡糖〕→易转移肝〔原因：

E-选择素主要分布在肝脏〕

〔五〕肿瘤细胞穿过血管基底膜及破坏细胞外基质

“外向侵袭“，肿瘤C从CaP和小V进入组织

肿瘤细胞①→通过表达的整合素粘附分子、CD44、LM受体等介导→与内皮下基底膜〔SEM〕粘附细胞因子、生长因子诱导→肿瘤细胞产生蛋白酶〔金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶〕→降介SEM成分→肿瘤外向转移→肿瘤细胞生长、分裂、血管生成→转达移

②直接穿过内皮细胞→肿瘤外向转移→肿瘤细胞生长、分裂、血管生成→转移灶

四、粘附分子在炎症、凝血、组织损伤修复中的作用

〔一〕AM在炎症反响中的作用

AM在以下过程中参与：

WBC在Cap中的滚动、WBC的激活WBC与血管、内皮细胞的粘附、WBC穿血管游走

AM在急性炎症，慢性炎症性疾病均发挥作用，而且还是移植排异反响的始动因素AM介导WBC与内皮细胞相互作用→炎症细胞浸润

AM介导LC与抗原提呈细胞之间相互作用→激活TLC

→效应细胞→对移植物细胞的杀伤反响

因此人们试图使用阻断粘附的方法治疗炎症性疾病。

有：

①特定粘附分子的单抗

②合成的粘附分子配体的多肽

③人工合成的作为选凝素配体的寡糖

〔二〕AM在止血和凝血中的作用

血小板是参与止血，凝血和血栓形成过程的主要效应细胞，其与内皮下基底膜及血浆中粘附蛋白之间的粘附和血小板相互之间的聚集，是由多种粘附分子参与的过程。

GPGPⅡb/Ⅲa

〔三〕AM在组织损伤修复中的作用

组织损伤→炎症反响→血管内皮细胞、WBC用AM表达↑→WBC粘附、游出→去除病菌、坏死组织→有利于再生、修复

组织修复过程中多种细胞的游走是纤连蛋白与其受体结合介导的锚着依赖过程。

单核——巨噬细胞

成纤维细胞

上皮细胞通过其外表的整合素与纤连蛋白结合在基质中游走。

内皮细胞

五、AM参与免疫反响的调节

AM在免疫反响过程中发挥重要作用

①CD4+TC的激活

②BC的激活〔靠活化的TC表达的AM介导〕

③LC的归巢，再循环